Инструкция по применению Карбоплатин-каби (раствор): описание, состав, ФТГ, МНН

Прозрачный бесцветный или бледно-желтый раствор, свободный от видимых частиц.

Состав лекарственного средства

1 мл содержит: карбоплатин - 10 мг; вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Противоопухолевое средство, соединение платины.

Код АТС: L01XA02

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Карбоплатин является неорганическим соединением, содержащим тяжелый металл - платину. Предполагается, что основной механизм действия лекарственного средства обуславливается связыванием с ДНК, где образуются преимущественно внутриспиральные сшивки, которые изменяют структуру ДНК и подавляют ее синтез. Этот эффект проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. Гидратация карбоплатина, в результате которой образуется активная форма (формы) препарата, происходит медленнее, чем гидратация цисплатина.

Фармакокинетика

Концентрация карбоплатина и свободной платины в сыворотке крови после внутривенного введения снижается в соответствии с двухфазной кинетикой. Начальный период полураспада свободной платины составляет 1-2 часа, а конечный период полураспада - 3-6 часов. Общая платина описывается схожим начальным периодом полураспада, но ее конечный период полураспада более долгий (около 24 часов). Во время повторных приемов лекарственного средства в течение четырех дней подряд в крови не наблюдается никакого накопления платины. Через 24 часа после введения лекарственного средства более 95% платины связывается с белками плазмы. Среднее время задержки карбоплатина в сыворотке 3,5 часа. Концентрация платины в молекуле карбоплатина значительно превышает концентрацию свободной платины в сыворотке. Карбоплатин связывается с белками плазмы и медленно выводится преимущественно почками. Период полураспада не менее 5 дней.

У больных с клиренсом креатинина ниже 60 мл/мин более 70% выведенной дозы выводится с мочой в течение 12-16 часов. В дневной моче платина существует как часть карбоплатина и только 3-5% экскретированной дозы выводится с мочой за 24-96 часов. Почечный клиренс снижается вместе с клиренсом креатинина. Поэтому у пациентов с клиренсом креатинина ниже 60 мл/мин доза препарата должна быть снижена.

первичная химиотерапия запущенной карциномы яичника в сочетании с другими апробированными химиотерапевтическими средствами;

паллиативное лечение пациенток с карциномой яичника, рецидивирующей после предшествующей химиотерапии, в том числе для лечения пациенток, которые ранее получали лечение цисплатином.

Карбоплатин-Каби может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.

Рекомендуемая дозировка карбоплатина у ранее не леченных взрослых пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >60 мл/мин) составляет 400 мг/м2. Препарат водится путем коротких внутривенных инфузий (продолжительностью 15-60 мин).

Введение Карбоплатина-Каби повторяют с интервалом не менее 4-х недель при показателях тромбоцитов не менее 100000 клеток/мм3 крови и нейтрофилов не менее 2000 клеток/мм3 крови.

Введение жидкости до или после применения Карбоплатина-Каби, а также форсированного диуреза не требуется.

В зависимости от состояния костного мозга или функции почек терапевтическая доза Карбоплатина-Каби может корригироваться следующим образом:

Больным с факторами риска, например, после проведения миелосупрессивной терапии или при низком функциональном статусе (ECOG-Zubrod 2-4 или показатель по Карновскому ниже 80%) исходная доза должна быть снижена на 20-25%.

Больным старше 65 лет может потребоваться корректировка исходной и последующих доз.

Для пациентов, у которых наблюдаются симптомы умеренной или тяжелой гематологической токсичности (т.е. количество тромбоцитов и нейтрофилов меньше 50000 и 500/мм3, соответственно), следует рассмотреть возможность снижения дозы - как в случаях монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения - на 25%.

Больным с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) в связи с повышенным риском развития тяжелой миелосупрессии дозу Карбоплатина-Каби снижают следующим образом:

Исходный клиренс креатинина	Рекомендуемая доза 41-59 мл/мин
41-59 мл/мин	250 мг/м2
16-40 мл/мин	200 мг/м2

Данных о применении карбоплатина у пациентов с клиренсом креатинина 15 мл/мин и менее недостаточно.

Все приведенные выше рекомендации по дозированию относятся к исходному курсу лечения. Последующие дозы следует корректировать в зависимости от переносимости препарата больными и развития миелосупрессии.

Терапия карбоплатином должна быть прекращена в случае нечувствительности опухоли, прогрессирования заболевания и / или при наступлении тяжелых побочных эффектов.

При комбинированной терапии карбоплатином и другими препаратами с миелосупрессивным действием необходимо тщательно подбирать дозы и время введения с целью минимизации побочных эффектов.

Применение у детей и подростков

Данных о применении у данной категории пациентов недостаточно.

Определение дозы по формуле

Определить исходную дозу препарата в миллиграммах можно по формуле Кальверта*, описывающей зависимость значений скорости гломерулярной фильтрации (СГФ в мл/мин) и желаемую концентрацию препарата от времени (AUC в мг/мл × мин):

Общая доза (мг) = AUC × (СГФ + 25)

Желательное значениеAUC	Планируемая химиотерапия препаратом Карбоплатин-Каби	Статус больного в отношении лечения
5-7 мг/мл×мин	Монотерапия	Ранее нелеченый
4-6 мг/мл×мин	Монотерапия	Ранее леченый
4-6 мг/мл×мин	В комбинации с циклофосфамидом	Ранее нелеченый

*Формула Кальверта не применима для пациентов, которые получали дополнительную предварительную терапию митомицином С, нитрозомочевиной, комбинацией доксорубицин/циклофосфамид/цисплатин, комбинацией 5-ти и более препаратов, лучевой терапией ≥4500 рад с площадью воздействия 20x20 см или более одной площади.

Подготовка к внутривенному введению

Перед введением препарат разбавляют до концентрации 0,5 мг/мл 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида.

Разбавленные растворы препарата стабильны в течение 8 часов при температуре 25°C и в течение 24 часов при хранении в холодильнике при 4°С.

Что касается микробиологических характеристик, приготовленный раствор должен быть использован немедленно. Набирать раствор из флакона следует непосредственно перед использованием. Разрешается только одноразовый отбор препарата из флакона. Может применяться только прозрачный раствор, не содержащий видимых частиц.

Карбоплатин нельзя вводить через инфузионные системы, в состав которых входят алюминиевые части, либо через иглы, содержащие алюминий, поскольку в этом случае возможно снижение его противоопухолевой активности.

Со стороны органов кроветворения: подавление деятельности костного мозга является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением карбоплатина. Тромбоцитопения с числом тромбоцитов ниже 50000/мм3 возникает у 25% пациентов, нейтропения с числом гранулоцитов ниже 1000/мм3 возникает у 16% пациентов, лейкопения с WBC числом ниже 2000/мм3 возникает у 15% пациентов. Нижний уровень обычно возникает к 21-му дню при монотерапии. К 28-му дню 90% пациентов имеют уровень тромбоцитов выше 100000/мм3, 74% имеют уровень нейтрофилов выше 2000/мм3, 67% имеет число лейкоцитов выше 4000/мм3. Подавление функции костного мозга обычно более тяжелое у пациентов с ослабленной функцией почек. У пациентов с ослабленной функцией также чаще встречается тяжелая лейкопения и тромбоцитопения. Анемия с гемоглобином ниже 11 г/дл встречается у большинства пациентов, у которых лечение начиналось с повышенного уровня. Частота возникновения анемии возрастает с ростом продолжительности приема карбоплатина. Некоторым пациентам могут потребоваться трансфузии карбоплатина. Подавление функции костного мозга может быть более тяжелой, если карбоплатин применяется в комбинации с другим препаратом, подавляющим функцию костного мозга или с радиотерапией.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота и рвота (могут быть уменьшены в течение 24 часов лечения при помощи предварительной терапии противорвотными средствами, непрерывной внутривенной инфузии Карбоплатина-Каби в течение 24 часов или дробного введения дозы в течение 5 дней подряд), воспаление слизистой оболочки рта, диарея, запоры и абдоминальные боли.

Неврологическая токсичность: периферическая нейропатия, слабая парестезия, снижение глубоких сухожильных рефлексов, ототоксичность в виде шума в ушах и ухудшения слуха, нарушение зрения, кумулятивная нейротоксичность.

Нефротоксичность: повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, гиперкреатининемия, азооспермия, аменорея.

Нарушения электролитного баланса: гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия.

Аллергические реакции: повышенная чувствительность к карбоплатину развивается только у небольшого числа больных и выражается в виде сыпи, крапивницы, эритемы, зуда и, в редких случаях, бронхоспазма и гипотензии. Эти реакции легко купируются эпинефрином, кортикостероидами и антигистаминными средствами.

Другие токсические проявления: изменение вкуса, астения, алопеция, гриппоподобные симптомы, гемолитикоуремический синдром, миалгия/артралгия, сердечная недостаточность, цереброваскулярные нарушения и аллергические реакции непосредственно в месте введения препарата.

Гиперчувствительность, хроническая почечная недостаточность, кровоточащие опухоли, тяжелое угнетение костномозгового кроветворения, беременность, период лактации.

С осторожностью

Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), нарушения слуха; угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), поствакцинальный период.

Симптомы

В фазе I клинических испытаний карбоплатин вводился внутривенно в дозе 1600 мг/м2 на курс. При такой дозировке наблюдались угрожающие жизни гематологические побочные эффекты в виде гранулоцитопении, тромбоцитопении и анемии.

Наименьший уровень гранулоцитов, тромбоцитов и гемоглобина наблюдался в дни 9-25 (в среднем 12-17-й день). Гранулоциты достигали значения ≥500/мкл через 8-14 дней (в среднем 11 дней), а тромбоциты – ≥25000/мкл через 3-8 дней (в среднем 7 дней).

Также отмечены следующие негематологические побочные эффекты: нарушение функции почек со снижением на 50% скорости клубочковой фильтрации, невропатия, ототоксичность, потеря зрения, гипербилирубинемия, мукозит, диарея, тошнота и рвота с головной болью, эритема, тяжелые формы инфекций.

В большинстве случаев слуховые нарушения были временными и обратимыми.

Лечение

Антидоты, применяемые в случае передозировки карбоплатина, неизвестны. Ожидаемыми осложнениями передозировки являются миелосупрессия, а также нарушения функции печени, почек и слуха. Пересадка костного мозга и переливание (тромбоцитов, крови) могут явиться эффективными мерами для устранения гематологических побочных эффектов.

Применение во время беременности и в период лактации

Беременность

Категория беременности D: если этот препарат используется во время беременности, или если пациентка забеременела в период лечения карбоплатином, то следует проинформировать пациентку о потенциальной опасности для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать возможности забеременеть.

Лактация

Неизвестно выделяется ли препарат с молоком человека. Так как существует риск возникновения токсического действия на грудных младенцев у матерей, принимающих карбоплатин, то рекомендуется прекращать кормление грудью на период лечения карбоплатином.

Фертильность

У пациентов, получающих противоопухолевую терапию, может развиться подавление функции половых желез в результате аменореи или азооспермии. Проявление данного эффекта зависит от дозы и продолжительности терапии и может быть необратимым. Прогнозирование степени подавления функции яичек или яичников осложняется при использовании комбинации противоопухолевых средств, что затрудняет оценку воздействия отдельных препаратов.

Мужчинам во время лечения и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания следует применять надежные методы контрацепции. В связи с возможным развитием необратимого бесплодия вследствие терапии карбоплатином рекомендуется рассмотреть возможность консервации спермы для зачатия ребенка в дальнейшем.

Карбоплатин следует применять только под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт терапии цитотоксическими препаратами.

Не рекомендуется применять препарат у пациентов, с предварительно существовавшей тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин), для принятия решения необходимо оценить риски и возможные выгоды лечения.

Миелосупрессивное действие карбоплатина в значительной степени зависит от его почечного клиренса. Более тяжелое и длительное угнетение костного мозга обычно наблюдается у пациентов с нарушениями функции почек, а также у больных, получающих сопутствующую терапию нефротоксическими препаратами. Поэтому перед началом и в процессе лечения карбоплатином необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Обычно продолжительность интервалов между курсами терапии должна быть не менее 4 недель.

При лечении очень высокими дозами карбоплатина отмечались случаи гепатотоксических поражений, ассоциированных с нефротоксическими.

Сообщалось о развитии перекрестной реактивности с другими соединениями платины. Канцерогенный потенциал карбоплатина не был исследован, однако другие соединения с похожим механизмом действия и мутагенностью являются канцерогенными.

Безопасность и эффективность применения карбоплатина у детей не доказана.

При подборе дозировки следует принимать во внимание, что у пациентов пожилого возраста часто снижена функция почек.

Угнетение функции костного мозга пропорционально дозе и может быть тяжелым, что может вести к инфекции и/или кровотечению. Анемия может быть кумулятивной и может потребовать переливания крови.

Карбоплатин может вызывать рвоту. Частота и интенсивность рвоты может быть уменьшена с помощью противорвотных средств.

Имеются сведения о симптомах анафилактического типа, они появляются в первые минуты введения препарата. Для облегчения симптомов применялись эпинефрин, кортикостероиды и антигистаминные средства.

Карбоплатин обладает ограниченным нефротоксическим потенциалом, однако совместное назначение аминогликозидных антибиотиков приводит к повышенной почечной и/или аудиологической токсичности; поэтому следует соблюдать осторожность, когда пациент получает оба препарата.

Периферическая нейротоксичность является нечастым явлением, риск ее возникновения увеличивается у больных старше 65 лет и у больных, ранее получавших терапию цисплатином. Потеря зрения, которая может быть полной в отношении светлых тонов, может наблюдаться при приеме карбоплатина в дозах, выше рекомендуемых. Зрение восстанавливается полностью или в значительной степени в течение нескольких недель после прекращения применения высоких доз.

Карбоплатин может принести вред плоду, если его принимает беременная женщина, он эмбриотоксичен и тератогенен у крыс. Если этот препарат принимает беременная женщина, она должна оценить потенциальный вред для плода. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности.

Не следует применять для приготовления и введения препарата иглы и инфузионные системы, содержащие алюминий. Алюминий может реагировать с карбоплатином, приводя к образованию осадка или потере активности препарата.

Карбоплатин обладает мутагенными свойствами in-vitro и in-vivo. При работе с карбоплатином следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими препаратами. Разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и другое). В случае контакта препарата с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа).

К работе с цитостатиками не должны допускаться беременные. Остатки препарата и предметы, которые с ним контактировали должны быть утилизированы в соответствии с правилами, действующими в лечебном учреждении.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Поскольку карбоплатин может вызывать тошноту, рвоту, нарушение зрения и ототоксичность, пациентов следует предупредить о возможности влияния данных эффектов на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Применение карбоплатина в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией может повысить миелосупрессивный эффект карбоплатина и/или совместно применяемых препаратов.

Пациенты, получающие сопутствующую терапию нефротоксическими препаратами, испытывают более тяжелую и продолжительную миелотоксичность вследствие снижения почечного клиренса карбоплатина.

Противопоказана одновременная вакцинация против желтой лихорадки, поскольку существует повышенный риск системной реакции на вакцину в виде заболевания или смерти.

Не рекомендуется одновременное применение:

с живыми вакцинами (кроме желтой лихорадки) вследствие развития системного, возможно смертельного заболевания. Данный риск возрастает у пациентов с ослабленным иммунитетом на фоне основного заболевания. Следует по возможности использовать инактивированные вакцины (полиомиелит).

с фенитоином, фосфенитоином вследствие риска развития судорог в результате уменьшения всасывания фенитоина в пищеварительном тракте или риска повышения токсичности или снижения эффективности цитотоксического препарата в результате повышенного печеночного метаболизма фенитоина.

в комбинации с нефротоксическими или ототоксическими препаратами, такими как аминогликозиды, ванкомицин, капреомицин и диуретические средства, вследствие усиления токсичности за счет изменения почечного клиренса этих препаратов при применении карбоплатина.

Необходимо уделить пристальное внимание при применении:

с хелатирующими агентами вследствие понижения эффективности карбоплатина.

с циклоспорином (а также такролимусом и сиролимусом) вследствие развития тяжелой иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

с аминогликозидами в связи увеличением риска возникновения нефротоксических и ототоксических эффектов, особенно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

с петлевыми диуретиками в связи с развитием нефротоксичности и ототоксичности.

совместно с антикоагулятной терапией вследствие повышения риска тромбоза при опухолевых заболеваниях. В связи с высокой индивидуальной вариабельностью свертываемости крови при данных заболеваниях и возможным взаимодействием оральных антикоагулянтов с проводимой противоопухолевой химиотерапией, в случае принятия решения о применении антагонистов витамина К требуется повысить частому мониторинга МНО.

Следует обратить пристальное внимание и увеличить частоту мониторинга МНО при совместном применении варфарина и карбоплатина.

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 15°С до 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту врача.

15 мл (150 мг) или 45 мл (450 мг) раствора во флаконе из бесцветного стекла, укупоренном резиновой пробкой, обжатом алюминиевым колпачком flip-off. Один флакон с инструкцией по применению в картонной коробке.

Заявитель

Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ, Германия

Производитель

Фрезениус Каби Онколоджи Лимитед,

Виллидж Кишанпура, П.О. Гуру Мажра, Техсил: Налагарх, р-н Солан, (Х.П.) - 174 101, Индия

Адрес представительства компании в Республике Беларусь

Представительство Fresenius SE & Со. KGaA (Германия) в Республике Беларусь: 220036, г. Минск, ул. Р. Люксембург, 110, тел./факс: (017) 208-95-61