Инструкция
Состав
| В шприце: | Предварительно заполненные шприцы | |||
| 20 мг | 40 мг | 60 мг | 80 мг | |
| Активное вещество: эноксапарин натрия | 20 мг | 40 мг | 60 мг | 80 мг |
| Вспомогательное вещество: вода для инъекций до | 0,2 мл | 0,4 мл | 0,6 мл | 0,8 мл |
В 1 мл раствора для инъекций содержится 100 мг (10 000 анти-Ха ME) эноксапарина.
ОписаниеПрозрачный, от бесцветного до бледно-желтого цвета раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Антитромботические средства. Производные гепарина. Код ATX: В01АВ05.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Эноксапарин представляет собой низкомолекулярный гепарин (НМГ) со средней молекулярной массой около 4500 дальтон, у которого антитромботическая и антикоагулянтная активность стандартного гепарина была разделена. Лекарственное вещество - это натриевая соль.
В очищенной in vitro системе эноксапарин натрия обладает высокой анти-Ха активностью (приблизительно 100 МЕ/мг) и низкой анти-IIа или антитромбиновой активностью (приблизительно 28 МЕ/мг) с соотношением 3,6. Эти антикоагулянтные свойства обуславливаются взаимодействием с антитромбином III (АТIII), что и проявляется в форме антитромботической активности у человека.
Вслед за анти-Ха/IIа активностью в исследованиях, проведенных на здоровых людях и пациентах, а также в доклинических моделях, у эноксапарина были обнаружены и иные антитромботические и противовоспалительные свойства. Они включают АТIII-зависимое ингибирование других факторов коагуляции, таких как фактор Vila, индукцию эндогенного ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), а также снижение высвобождения фактора Виллебранда (vWF) из эндотелия сосудов в кровоток. Все вышеперечисленные механизмы действия эноксапарина приводят к проявлению его антитромботических свойств.
При использовании эноксапарина в профилактических дозах он незначительно изменяет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). При применении в лечебных дозах АЧТВ может удлиняться в 1,5-2,2 раза относительно контрольного времени при пиковой активности.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с хирургическим вмешательством
Продленная профилактика ВТЭ после ортопедического вмешательства
В двойном слепом исследовании продленной профилактики у пациентов, которым проводилось эндопротезирование тазобедренного сустава, 179 пациентов без венозных тромбоэмболических осложнений, которые первоначально получали лечение во время госпитализации с применением эноксапарина натрия 4000 ME (40 мг) п/к, были рандомизированы на режим после выписки в виде эноксапарина натрия 4000 ME (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п/к или плацебо (n = 89) на протяжении 3 недель. Частота ТГВ во время продленной профилактики была значительно ниже при применении эноксапарина натрия, в сравнении с плацебо. Не было случаев ТЭЛА и больших кровотечений.
Данные по эффективности представлены в таблице ниже.
| Эноксапарин натрия 4000 ME (40 мг) один раз в сутки п/к n(%) | Плацебо один раз в сутки п/к n(%) | |
| Все пациенты, получавшие длительную профилактику | 90 (100) | 89 (100) |
| Всего ВТЭ | 6 (6,6) | 18 (20,2) |
| • Всего ТГВ (%) | 6 (6,6)* | 18 (20,2) |
| • Проксимальный ТГВ (%) | 5 (5,6)# | 7 (8,8) |
| *р vs. плацебо = 0,008 #р vs. плацебо = 0,537 | ||
Во втором двойном-слепом исследовании 262 пациента без ВТЭ, которым проводилось эндопротезирование тазобедренного сустава, которые первоначально получали лечение во время госпитализации с применением эноксапарина натрия 4000 ME (40 мг) п/к, были рандомизированы на режим после выписки в виде эноксапарина натрия 4000 ME (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п/к или плацебо (n = 131) на протяжении 3 недель. Подобно первому исследованию частота ВТЭ во время продленной профилактики была значительно ниже для эноксапарина натрия, в сравнении с плацебо, как для общего числа ВТЭ (эноксапарин натрия: 21 [16 %] в сопоставлении с плацебо: 45 [34,4 %]; р = 0,001) и проксимального ТГВ (эноксапарин натрия: 8 [6,1 %] в сопоставлении с плацебо: 28 [21,4 %]; р = <0,001). Не было обнаружено никаких различий в частоте больших кровотечений между группой эноксапарина натрия и группой плацебо.
Продленная профилактика ТГВ после хирургического вмешательства по поводу злокачественного новообразования
Двойное-слепое многоцентровое исследование сравнивало четырехнедельный и недельный режим профилактики эноксапарином натрия в отношении безопасности и эффективности у 332 пациентов, которым проводилось плановое хирургическое вмешательство по поводу злокачественного новообразования органов брюшной полости или малого таза. Пациенты получали эноксапарин натрия 4000 ME (40 мг) п/к ежедневно на протяжении 6-10 дней, и они были рандомизированы на получение либо эноксапарина натрия, либо плацебо на протяжении еще 21 дня. Двусторонняя венография проводилась в промежутке между 25-м и 31-м днем или раньше, если появлялись симптомы венозной тромбоэмболии. За пациентами проводилось наблюдение в течение трех месяцев. Профилактика эноксапарином натрия в течение четырех недель после хирургического вмешательства по поводу злокачественного новообразования органов брюшной полости или малого таза значительно снижала частоту подтвержденного венографически тромбоза, в сравнении с профилактикой эноксапарином натрия в течение одной недели. Частота венозной тромбоэмболии в конце двойной слепой фазы составляла 12,0% (n = 20) в группе плацебо и 4,8 % (n = 8) в группе эноксапарина натрия; р = 0,02. Это различие сохранялось через три месяца [13,8 % против 5,5 % (n = 23 против 9), р = 0,01]. Не было никаких различий в частоте кровотечений или других осложнений во время двойного слепого исследования или периодов последующего наблюдения.
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов терапевтического профиля с острыми заболеваниями и ограниченной подвижностью
В двойном-слепом многоцентровом исследовании в параллельных группах эноксапарин натрия 2000 ME (20 мг) или 4000 ME (40 мг) однократно в сутки п/к сравнивали с плацебо для профилактики ТГВ у терапевтических пациентов со значительно ограниченной подвижностью во время острого заболевания (что определялось по дистанции ходьбы < 10 метров в течение ≤ 3 дней). Это исследование включало пациентов с сердечной недостаточностью (Класс III или IV по NYHA); острой дыхательной недостаточностью или осложненной хронической дыхательной недостаточностью и острой инфекцией или острым ревматологическим заболеванием; если это сопровождалось, по крайней мере, одним фактором риска ВТЭ (возраст ≥ 75 лет, злокачественное новообразование, предшествовавшая ВТЭ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия и хроническая сердечная или дыхательная недостаточность).
В общей сложности 1102 пациента были включены в исследование, и 1073 пациентов получили лечение. Лечение продолжалось в течение 6-14 дней (средняя продолжительность 7 дней). Эноксапарин натрия в дозе 4000 ME (40 мг) один раз в сутки п/к, значительно снижал частоту ВТЭ в сравнении с плацебо. Данные по эффективности представлены в таблице ниже.
| Эноксапарин натрия 2000 ME (20 мг) один раз в сутки п/к n (%) | Эноксапарин натрия 4000 ME (40 мг) один раз в сутки п/кn (%) | Плацебо n (%) | |
| Все пациенты, получавшие лечение во время острого заболевания | 287(100) | 291 (100) | 288 (100) |
| Всего ВТЭ(%) | 43 (15,0) | 16 (5,5)* | 43(14,9) |
| • Всего ТГВ (%) | 43(15,0) | 16 (5,5) | 40(13,9) |
| • Проксимальный ТГВ (%) | 13 (4,5) | 5 (1,7) | 14 (4,9) |
| ВТЭ = венозные тромбоэмболические осложнения, которые включали ТГВ, ТЭЛА и смерть, которая, предположительно, имела тромбоэмболическую причину *р vs. плацебо = 0,0002 | |||
Приблизительно через 3 месяца после включения частота ВТЭ оставалась значительно ниже в группе эноксапарина натрия 4000 ME (40 мг) в сопоставлении с группой на плацебо.
Частота всех и больших кровотечений составляла 8,6 % и 1,1 % в группе плацебо, 11,7 % и 0,3 % в группе на эноксапарине натрия в дозе 2000 ME (20 мг) и 12,6 % и 1,7 % в группе на эноксапарине натрия в дозе 4000 ME (40 мг), соответственно.
Лечение тромбоза глубоких вен с ТЭЛА или без неё
Во многоцентровом исследовании в параллельных группах 900 пациентов с острым ТГВ нижней конечности с или без ТЭЛА были рандомизированы для стационарного (госпитального) лечения с применением либо (i) эноксапарина натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к, (ii) эноксапарина натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов п/к, либо (iii) гепарина в/в болюсно (5000 ME), за которым следовала непрерывная инфузия (применялось для достижения АЧТВ 55 - 85 секунд). В общей сложности, 900 пациентов были рандомизированы в исследование, и все пациенты получали лечение. Все пациенты также получали варфарин (дозу корректировали соответственно протромбиновому времени для достижения МНО от 2,0 до 3,0), начиная с 72 часов от начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжая на протяжении 90 дней. Эноксапарин натрия или стандартная терапия гепарином применялись на протяжении, как минимум, 5 дней и до того, как будет достигнуто целевое значение МНО для варфарина. Оба режима эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином в снижении риска рецидивирующей венозной тромбоэмболии (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные по эффективности представлены в таблице ниже.
| Эноксапарин натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к n (%) | Эноксапарин натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) два раза в сутки п/к n (%) | Скорректированная по АЧТВ терапия гепарином в/в n (%) | |
| Все получавшие лечение пациенты с ТГВ с или без ТЭЛА | 298 (100) | 312(100) | 290(100) |
| Всего ВТЭ | 13 (4,4)* | 9 (2,9)* | 12(4,1) |
| • Только ТГВ (%) | 11(3,7) | 7 (2,2) | 8 (2,8) |
| • Проксимальный ТГВ (%) | 9 (3,0) | 6(1,9) | 7 (2,4) |
| • ТЭЛА (%) | 2 (0,7) | 2 (0,6) | 4(1,4) |
| ВТЭ = венозная тромбоэмболия (ТГВ и/или ЛЭ)* 95% доверительные интервалы для различий в лечении для всех ВТЭ составляли:эноксапарин натрия один раз в сутки в сопоставлении с гепарином (от -3,0 до 3,5)эноксапарин натрия каждые 12 часов в сопоставлении с гепарином (от -4,2 до 1,7). | |||
Большие кровотечения отмечались 1,7 % в группе на эноксапарине натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки, 1,3 % в группе на эноксапарине натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) два раза в сутки и 2,1 % в группе на гепарине, соответственно.
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST
В крупном многоцентровом исследовании 3171 пациент, в острой фазу нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без зубца Q, были рандомизированы, для получения ацетилсалициловой кислоты (от 100 мг до 325 мг один раз в сутки) в комбинации с эноксапарином натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов, или в/в нефракционированным гепарином, доза которого была откорректирована на основе АЧТВ. Пациенты должны были получать лечение в стационаре на протяжении как минимум 2 дней и максимум 8 дней, до клинической стабилизации, процедур реваскуляризации или выписки из стационара. За пациентами должно было проводиться наблюдение на протяжении до 30 дней. В сравнении с гепарином эноксапарин натрия значительно снижал частоту комбинированного исхода рецидива стенокардии, инфаркта миокарда и смерти, демонстрируя снижение с 19,8% до 16,6% (относительное снижение риска 16,2 %) на 14-й день. Это снижение сохранялось через 30 дней (с 23,3% до 19,8%; относительное снижение риска 15%).
Не было никаких значимых различий в частоте больших кровотечений, хотя кровотечения в месте п/к инъекции встречались чаще.
Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST
В крупном многоцентровом исследовании 20479 пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (OKCcпST), подходивших для проведения фибринолиза, были рандомизированы для получения эноксапарина натрия в виде 3000 ME (30 мг) в/в болюсной инъекции плюс дозы 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к, за которой следовала п/к инъекция 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов или для в/в введения нефракционированного гепарина в течение 48 часов в дозе, откорректированной с учетом АЧТВ. Все пациенты также получали лечение ацетилсалициловой кислотой на протяжении, как минимум, 30 дней. Стратегия дозирования эноксапарина натрия корректировалась для пациентов с тяжелым нарушением функции почек, а также для пожилых лиц в возрасте, как минимум, 75 лет. П/к инъекции эноксапарина натрия проводились до выписки из стационара или на протяжении максимум восьми дней (в зависимости от того, что наступит раньше).
В рамках этого исследования 4 716 (23%) пациентов подвергались коронарной ангиопластике в процессе антитромботической терапии с использованием слепого метода применения исследуемых лекарственных препаратов. Следовательно, для пациентов на эноксапарине натрия ЧКВ должно было проводиться на фоне применения эноксапарина натрия (не перевод) в режиме, установленном в предшествовавших исследованиях, т.е. пациенты не получали дополнительной дозы препарата, если последняя подкожная инъекция эноксапарина была осуществлена менее чем за 8 часов до вмешательства, или получали внутривенную болюсную инъекцию препарата в дозе 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг), если последняя подкожная инъекция эноксапарина осуществлялась более чем за 8 часов до ангиопластики. Эноксапарин в значительной степени снижал частоту оцениваемых событий (первичная конечная точка - комбинированная оценка эффективности, включающая рецидив инфаркта миокарда и смертельные случаи без выяснения причины в течение 30 суток после включения пациента в исследование: 9,9% в группе эноксапарина по сравнению с 12,0% в группе нефракционированного гепарина - снижение относительного риска на 17% (р < 0,001).
Польза лечения эноксапарином натрия, очевидная для ряда исходов по эффективности, проявлялась через 48 часов, в это время имело место снижение относительного риска повторного инфаркта миокарда на 35%, в сравнении с лечением нефракционированным гепарином (р < 0,001).
Преимущество эноксапарина в отношении первичной конечной точки было постоянным в различных подгруппах пациентов, независимо от возраста, пола, локализации инфаркта миокарда, наличия в анамнезе сахарного диабета или инфаркта миокарда, типа применяемого тромболитического препарата и интервала времени между появлением первых клинических признаков и началом лечения.
Эноксапарин продемонстрировал значительное преимущество по сравнению с нефракционированным гепарином у пациентов, которые подвергались коронарной ангиопластике в течение 30 суток после включения в исследование (снижение относительного риска 23%) и у пациентов, которые не подвергались коронарной ангиопластике (снижение относительного риска 15%, р = 0,27 для взаимодействия).
Частота 30-дневной комбинированной конечной точки смерти, повторный инфаркт миокарда или внутричерепное кровотечение (показатель чистой клинической пользы) была значительно ниже (р < 0,0001) в группе на эноксапарине натрия (10,1 %), в сравнении с группой на гепарине (12,2 %), представляя 17 % снижение относительного риска в пользу лечения эноксапарином натрия.
Частота больших кровотечений через 30 дней была значительно выше (р < 0,0001) в группе на эноксапарине натрия (2,1 %) в сопоставлении с группой на гепарине (1,4 %). Имела место более высокая частота желудочно-кишечных кровотечений с группе на эноксапарине натрия (0,5 %), в сопоставлении с группой на гепарине (0,1 %), тогда как частота внутричерепных кровотечений была подобной в обеих группах (0,8 % при применении эноксапарина натрия в сопоставлении с 0,7 % на гепарине).
Положительный эффект эноксапарина в отношении первичной конечной точки исследования, обнаруженный к 30-ому дню, сохранялся на протяжении 12 месяцев последующего наблюдения.
Нарушение функции печени
На основании данных литературы, применение эноксапарина натрия 4000 ME (40 мг) у пациентов с циррозом (класс В-С по классификации Чайлд-Пью) оказалось безопасным и эффективным в предотвращении тромбоза воротной вены. Следует отметить, что исследования литературы могут иметь ограничения. Следует проявлять осторожность у пациентов с нарушением функции печени, так как у таких пациентов существует повышенная вероятность кровотечения (см. раздел Меры предосторожности), и официальные исследования выбора доз не проводились у пациентов с циррозом (класс А, В, но не С по классификации Чайлд-Пью).
Фармакокинетика
Общие характеристики
Фармакокинетические параметры эноксапарина изучались главным образом в отношении продолжительности анти-Ха активности в плазме, а также в отношении анти-Па активности в рекомендованном дозовом диапазоне после однократного или многократного подкожного введения и после однократного внутривенного введения.
Количественное определение анти-Ха и анти-Па фармакокинетической активности проводилось с использованием утвержденных амидолитических методов.
Всасывание
Биодоступность эноксапарина при подкожном введении, оцениваемая на основании анти-Ха активности, близка к 100 %.
Могут использоваться различные дозы, формы и режимы дозирования.
Средняя максимальная анти-Ха активность плазмы наблюдается через 3-5 часов после подкожного введения препарата и составляет примерно 0,2; 0,4; 1,0 и 1,3 анти-Ха МЕ/мл после подкожного введения 20, 40 мг и 1 мг/кг и 1,5 мг/кг (2 000 анти-Ха ME, 4 000 анти-Ха ME и 100 анти-Ха МЕ/кг и 150 анти-Ха МЕ/кг), соответственно.
Внутривенная болюсная инъекция в дозе 30 мг (3 000 анти-Ха ME) с последующим немедленным подкожным введением эноксапарина в дозе 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг), а затем через каждые 12 часов приводили к образованию первоначального пика анти-Ха активности на уровне 1,16 МЕ/мл (n = 16) и среднего воздействия, соответствующего 88% от уровня стационарной концентрации. Стационарная концентрация достигалась на второй день лечения.
После повторного п/к применения режимов 4000 ME (40 мг) один раз в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки у здоровых добровольцев стационарная концентрация достигается на 2-ой день со средним воздействием, которое примерно на 15 % выше, чем после однократной дозы. После повторного п/к применения режима 100 МЕ/кг (1 мг/кг) два раза в сутки стационарная концентрация достигается на 3-4 день при среднем воздействии, которое примерно на 65% выше, чем после однократной дозы, и средние максимальный и минимальный уровни анти-Ха активности составляли примерно 1,2 МЕ/мл и 0,52 МЕ/мл, соответственно.
Вводимый объем и концентрация дозы в диапазоне 100-200 мг/мл не оказывали влияния на фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика эноксапарина в указанных режимах дозирования носит линейный характер. Вариабельность внутри и между группами пациентов низкая. После повторного п/к введения накопления не происходит.
Анти IIа активность в плазме примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-IIа активность наблюдается примерно через 3-4 часа после подкожного введения и достигает 0,13 МЕ/мл и 0,19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг (100 анти-Ха МЕ/кг) массы тела при двукратном введении и 1,5 мг/кг (150 анти-Ха МЕ/кг) массы тела при однократном введении, соответственно.
Распределение
Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина натрия составляет около 4,3 литров и близок к объему крови.
Биотрансформация
Эноксапарин в основном метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью.
Выведение
Эноксапарин является препаратом с низким клиренсом. После внутривенного введения в течение 6 часов в дозе 1,5 мг/кг (150 анти-Ха МЕ/кг) массы тела среднее значение клиренса анти-Ха в плазме составляет 0,74 л/час.
Выведение препарата носит монофазный характер с периодами полувыведения 5 часов (после однократного подкожного введения) и 7 часов (после повторного введения препарата). Выведение через почки активных фрагментов препарата составляет примерно 10 % от введенной дозы и общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов составляет примерно 40 % от введенной дозы.
Особые популяции
Пожилые
Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, было выявлено, что кинетический профиль эноксапарина не отличается у пожилых пациентов по сравнению с молодыми пациентами при нормальной функции почек. Однако поскольку известно, что функция почек снижается с возрастом, у пожилых пациентов может наблюдаться сниженная элиминация эноксапарина (см. Способ применения и дозировка, Противопоказания и Меры предосторожности).
Нарушение функции печени
В исследовании, проведенном у пациентов с выраженным циррозом печени, которые получали лечение эноксапарином натрия 4000 ME (40 мг) один раз в сутки, снижение максимальной анти-Ха активности ассоциировалось со степенью тяжести нарушения функции печени (по Чайлд-Пью). Это снижение, в основном, объясняется снижением уровня АТIII как результат сниженного синтеза АТIII у пациентов с нарушением функции печени.
Почечная недостаточность
Наблюдается линейная взаимосвязь между клиренсом анти-Ха активности и клиренсом креатинина при достижении стационарной концентрации, что указывает на сниженный клиренс эноксапарина у пациентов со сниженной функцией почек. Воздействие анти-Ха фактора, выраженное посредством AUC (площадь под фармакокинетической кривой) в при стационарной концентрации, незначительно увеличивается при легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и умеренной степени (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) нарушения функции почек после повторного подкожного введения эноксапарина натрия в дозе 4 000 ME (40 мг) один раз в день. У пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) величина площади под фармакокинетической кривой (AUC) значительно увеличивается в среднем на 65% после многократного подкожного введения эноксапарина в дозе 4 000 ME (40 мг) один раз в день (см. Способ применения и дозировка и Меры предосторожности).
Гемодиализ
Фармакокинетика эноксапарина натрия сходна с фармакокинетикой у контрольной популяции после однократных в/в инъекций эноксапарина в дозах 25 МЕ/кг, 50 МЕ/кг или 100 МЕ/кг (0,25 мг/кг, 0,50 мг/кг или 1,0 мг/кг), однако AUC была в два раза выше, чем в контрольной популяции.
Вес пациента
После повторного подкожного введения эноксапарина в дозе 1,5 мг/кг (150 анти-Ха МЕ/кг) один раз в день средняя величина площади под фармакокинетической кривой (AUC) анти-Ха активности значительно выше в стационарной концентрации у здоровых добровольцев с избыточным весом (индекс массы тела 30-48 кг/м2) по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальным весом, в то время как величина максимальной анти-Ха активности не увеличивается. При подкожном введении препарата пациентам с избыточным весом отмечается более низкий откорректированный по весу пациента клиренс.
Было обнаружено, что если препарат вводили однократно подкожно в дозе 40 мг (4 000 анти-Ха ME) без корректировки дозы в зависимости от веса пациента, анти-Ха воздействие было на 52% выше у женщин с низким весом (< 45 кг) и на 27% выше у мужчин с низким весом (< 57 кг) по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальным весом.
Фармакокинетические взаимодействия
Не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий между эноксапарином и тромболитическими препаратами при одновременном введении этих лекарственных средств.
Доклинические данные по безопасности
Кроме антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не было никаких данных, свидетельствующих о нежелательных эффектах при дозе 15 мг/кг/сутки в 13-недельных исследованиях токсичности п/к доз на крысах и собаках и при дозе 10 мг/кг/сутки в 26-недельных исследованиях токсичности п/к и в/в доз на крысах и обезьянах.
Эноксапарин не обладал мутагенным действием при тестировании в системе in vitro, включая тест Эймса, при проведении теста на индуцирование мутаций в клетках лимфомы мышей и теста на индуцирование хромосомных аберраций в лимфоцитах человека, а также в системе in vivo в тесте на индуцирование хромосомных.аберраций в клетках костного мозга крыс.
Исследования, проведенные на беременных крысах и кроликах с п/к дозами эноксапарина натрия до 30 мг/кг/сутки не выявили никаких данных, свидетельствующих о тератогенных эффектах или фетотоксичности. Было обнаружено, что эноксапарин натрия не оказывает никакого влияния на фертильность и репродуктивную функцию самцов и самок крыс при п/к дозах до 20 мг/кг/сутки.
Показания к применениюКлексан показан у взрослых для:
Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов хирургического профиля с умеренным или высоким риском, в частности, у тех, которым проводятся операции в ортопедии или общей хирургии, в том числе операции по поводу злокачественного новообразования. Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов терапевтического профиля с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания), и ограниченной подвижностью при повышенном риске венозной тромбоэмболии. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), за исключением ТЭЛА, для которой может потребоваться лечение тромболитическими препаратами или хирургическое лечение. Профилактика тромбоза в экстракорпоральном контуре во время гемодиализа.Острый коронарный синдром:
Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (OKCбпST) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой. Лечение пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (OKCcпST), включая пациентов, которые подлежат медикаментозному лечению или последующему чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ).Способ применения и дозировка
Особенности дозирования препарата при использовании по различным показаниям.
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов хирургического профиля умеренного и высокого риска
Индивидуальный риск тромбоэмболии у пациентов можно оценить с использованием валидированной модели стратификации риска.
У пациентов с умеренным риском тромбоэмболии рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 2000 ME (20 мг) один раз в сутки путем подкожной (п/к) инъекции. Было доказано, что предоперационное начало применения (за 2 часа до хирургического вмешательства) эноксапарина натрия 2000 ME (20 мг) является эффективными и безопасным при хирургическом вмешательстве умеренного риска.У пациентов с умеренным риском лечение эноксапарином натрия следует продолжать на протяжении минимального периода 7-10 дней вне зависимости от статуса выздоровления (например, подвижности пациента). Профилактику следует продолжать, пока у пациента сохраняется значительное ограничение подвижности.
У пациентов с высоким риском тромбоэмболии рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4000 ME (40 мг) один раз в сутки, которые вводят путем п/к инъекции, которая предпочтительно производится за 12 часов до хирургического вмешательства. Если есть необходимость в более раннем, чем за 12 часов, предоперационном профилактическом введении эноксапарина натрия (например, пациент высокого риска, ожидающий отложенного ортопедического хирургического вмешательства), последняя инъекция должна вводиться не позже, чем за 12 часов, до хирургического вмешательства и возобновлена через 12 часов после хирургического вмешательства. Для пациентов, которым проводится обширное ортопедическое хирургическое вмешательство, рекомендована продленная тромбопрофилактика продолжительностью до 5 недель. Для пациентов с высоким риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), которому проводится хирургическое вмешательство по поводу злокачественного новообразования на органах брюшной полости или малого таза, рекомендована продленная тромбопрофилактика продолжительностью до 4 недель.Профилактика венозной тромбоэмболии у терапевтических пациентов
Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4000 ME (40 мг) один раз в сутки путем п/к инъекции.
Лечение эноксапарином натрия назначают на протяжении как минимум 6 - 14 дней независимо от статуса выздоровления (например, подвижности пациента). Для лечения продолжительностью более 14 дней польза не установлена.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ЛЭ)
Эноксапарин натрия можно вводить п/к в виде инъекции один раз в сутки в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) или в виде инъекций два раза в сутки по 100 МЕ/кг (1 мг/кг).
Режим должен выбирать врач на основании индивидуальной оценки, включающей оценку риска тромбоэмболии и риска кровотечения. Режим дозы 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг), применяемой один раз в сутки, следует применять у пациентов без осложнений с низким риском рецидива ВТЭ. Режим дозы 100 МЕ/кг (1 мг/кг), применяемой два раза в сутки, следует применять у всех остальных пациентов, таких как пациенты с ожирением, с симптомами ЛЭ, злокачественным новообразованием, рецидивирующей ВТЭ или проксимальным тромбозом (подвздошной вены).
Лечение эноксапарином натрия назначают в среднем на период 10 дней. Пероральную антикоагулянтную терапию следует начинать при необходимости (см. «Перевод с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты и наоборот» в конце раздела Способ применения и дозировка).
Профилактика тромбообразования во время гемодиализа
Рекомендуемая доза составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг) эноксапарина натрия.
При высоком риске развития кровотечения дозу следует снизить до 50 МЕ/кг (0,5 мг/кг) при двойном сосудистом доступе или 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) при одинарном сосудистом доступе.
При гемодиализе препарат следует вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса гемодиализа. Одной дозы, как правило, достаточно для четырехчасового сеанса, однако, при обнаружении фибриновых колец при более продолжительном гемодиализе можно дополнительно ввести препарат из расчета от 50 МЕ/кг до 100 МЕ/кг (от 0,5 мг/кг до 1 мг/кг) массы тела.
Нет доступных данных по пациентам, которые применяют эноксапарин натрия для профилактики или лечения и во время сеансов гемодиализа.
Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и OKCбпST, а также лечение OKCcпST
Для лечения нестабильной стенокардии и OKCбпST рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов путем п/к инъекции при применении в комбинации с антиагрегантной терапией. Лечение следует проводить на протяжении, как минимум, 2 дней и продолжать до клинической стабилизации. Обычная продолжительность лечения составляет 2-8 дней. Ацетилсалициловая кислота рекомендована для всех пациентов без противопоказаний при начальной пероральной нагрузочной дозе 150 мг - 300 мг (у пациентов, которые ранее не получали ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75 мг/сутки - 325 мг/сутки длительно вне зависимости от стратегии лечения. Для лечения острого OKCcпST рекомендуемая доза эноксапарина натрия представляет собой однократный внутривенный (в/в) болюс 3000 ME (30 мг) плюс 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к, за которой следует введение 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 10000 ME (100 мг) для каждой их первых двух п/к доз). Надлежащую антиагрегантную терапию, такую как пероральный прием ацетилсалициловой кислоты (от 75 мг до 325 мг один раз в сутки), следует применять одновременно, если это не противопоказано. Рекомендованная продолжительность лечения составляет 8 суток, или до тех пор, пока пациент не будет выписан из стационара, если период госпитализации составит менее 8 суток. В случае совместного применения эноксапарина с тромболитиками (фибринспецифическими или не-фибринспецифическими), эноксапарин должен быть введен в любое время между 15 минутами до и 30 минутами после начала фибринолитической терапии. Для дозировки у пациентов возрасте >75 лет см. главу «Пациенты пожилого возраста». Для пациентов, которым проводилось лечение с применением ЧКВ, если последняя доза эноксапарина натрия п/к был введена менее чем за 8 часов до ангиопластики, никакие дополнительные дозы не требуются. Если последнее п/к введение было осуществлено более, чем за 8 часов до ангиопластики, следует провести в/в болюсное введение 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг) эноксапарина натрия.Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия при лечении детей не были установлены.
Пациенты пожилого возраста
Для всех показаний, кроме OKCcпST, нет необходимости в снижении дозы у пожилых пациентов, если нет нарушения функции почек (см. ниже «Почечная недостаточность» и раздел Меры предосторожности).
Для лечения острого OKCcпST инициирующую в/в болюсную инъекцию использовать нельзя у пожилых пациентов в возрасте 75 лет и старше. Начальная доза должна составлять 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 7500 ME (75 мг) только для каждой из первых двух п/к инъекций препарата с последующим назначением п/к введения 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) для оставшихся доз). По дозированию у пожилых пациентов с нарушением функции почек, см. ниже «Почечная недостаточность» и раздел Меры предосторожности.
Нарушение функции печени
Данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени ограничены (см. разделы Фармакодинамика и Фармакокинетика), и при применении у таких пациентов (см. раздел Меры предосторожности) следует проявлять осторожность.
Почечная недостаточность (см. разделы Меры предосторожности и Фармакокинетика)
Тяжелая почечная недостаточностьЭноксапарин натрия не рекомендован для применения у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 15 мл/мин) по причине недостатка данных в этой популяции, за исключением профилактики тромбообразования при экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.
Дозировки для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина [15-30] мл/мин) представлены ниже:
Показание: Режим дозирования
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений: 2000 ME (20 мг) п/к один раз в сутки;
Лечение ТГВ и ТЭЛА: 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/к один раз в сутки;
Лечение нестабильной стенокардии и ОКСбпSТ: 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/к один раз в сутки;
Лечение острого OKCcпST (пациенты моложе 75 лет): 1 × 3000 ME (30 мг) в/в болюс плюс 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/к, а затем 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/к каждые 24 часа;
Лечение острого OKCcпST (пациенты старше 75 лет): Без в/в инициирующего болюса, 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/к, а затем 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/к каждые 24 часа. Коррекция рекомендуемых дозировок не применяется к показанию «гемодиализ».
Умеренная и легкая почечная недостаточностьНесмотря