Описание
25мг: От бледно-жёлтого до жёлтого цвета, круглые таблетки без оболочки, с гравировкой “FC”, разделительной риской и гравировкой “1” с одной стороны и ровные с другой стороны.
100мг: От бледно-жёлтого до жёлтого цвета, круглые таблетки без оболочки, с гравировкой “FC”, разделительной риской и гравировкой “3” с одной стороны и ровные с другой стороны.
Состав
действующее вещество: клозапин.
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, Повидон КЗО, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат.
Фармакотерапевтическая группа
Антипсихотические средства. Диазепины, оксазепины, тиазепины и оксепины. Код ATX: N05AH02.
Фармакологические свойства
Атипичный нейролептик, оказывает выраженное антипсихотическое и седативное действие. Фармакодинамика
Клозапин - производное вещество трициклического дибензодиазепина, антипсихотический препарат, отличающийся от стандартных нейролептиков как своими фармакологическими свойствами, так и клиническим действием. В фармакологических экспериментах клозапин не индуцирует каталепсию, не ингибирует апоморфин или амфетамин-индуцированное стереотипное поведение. Клозапин в незначительной степени блокирует допаминовые D1-, D2-, D3- и D5-рецепторы и в большей степени D4-рецепторы, в дополнение к сильному анти-альфа-адренергическому, антихолинергическому, антигистаминному действиям и подавлению реакции активации ЦНС. Кроме того, было показано, что препарат обладает антисеротонинергическими свойствами. Клозапин имеет быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие, в частности у пациентов, резистентных к лечению другими лекарственными препаратами. Не проводились исследования острого эффекта краткосрочного лечения суицидального поведения пациентов с другими психическими расстройствами, поэтому применение клозапина по этим показаниям не рекомендуется. Клозапин нельзя назначать пациентам с депрессией с психотическими симптомами.
Клозапин практически не вызывает серьезных экстрапирамидных реакций типа острой дистонии. Паркинсоноподобные побочные эффекты и акатизия встречаются редко. В отличие от «классических» нейролептиков клозапин не повышает или повышает незначительно уровень пролактина, что позволяет избежать таких побочных эффектов, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.
Фармакокинетика
Абсорбция
Всасывание клозапина после перорального применения составляет 90-95 %. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи. При первом прохождении клозапин претерпевает умеренный метаболизм; абсолютная биодоступность составляет 50-60%. В стационарном состоянии на фоне двукратного приема препарата Сmах в крови достигается в среднем через 2,1 ч (от 0,4 до 4,2 ч).
Было установлено, что в период стационарного состояния при повышении дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг (2 раза в сутки) отмечается линейное дозозависимое увеличение AUC и максимальных и минимальных уровней в плазме крови.
Распределение/метаболизм
Объем распределения составляет 1,6 л/кг массы тела. Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет около 95 %. Перед выведением клозапин почти полностью биотрансформируется. Фармакологической активностью обладает лишь один из его основных метаболитов - десметил-клозапин. Его действие напоминает действие клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительное.
Выведение
Выведение клозапина имеет двухфазный характер со средним периодом полувыведения 12 ч (6- 26 ч). После однократных доз 75 мг средний Т1/2 составлял 7,9 ч. Это значение увеличивается до 14,2 ч при достижении стационарного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение не менее 7 дней. Лишь незначительное количество неизмененного препарата было выявлено в моче и кале. Около 50 % принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30 % - с калом.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Хотя фармакокинетические исследования не проводились, данные о биотрансформации и выведении клозапина указывают на необходимость особой осторожности при лечении пациентов с заболеваниями печени, желчевыводящих путей или почек. Клозапин противопоказан при тяжелых случаях таких заболеваний из-за риска кумуляции.
Показания к применению
Устойчивая к терапии шизофрения
КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА следует назначать только тем пациентам с шизофренией, которые резистентны к терапии или толерантны к стандартным нейролептикам со следующими определениями. Критерий «резистентность к стандартным нейролептикам» применяется, когда предыдущее лечение со стандартными нейролептиками при соответствующей дозировке и в течение достаточного периода времени не привели к адекватному клиническому улучшению. «Непереносимость стандартных нейролептиков» применяется, когда возникают тяжелые неуправляемые побочные эффекты неврологического характера (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия) и делают невозможной эффективную нейролептическую терапию с применением стандартных нейролептиков.
КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА также показан к применению при психотических расстройствах на фоне болезни Паркинсона в случаях, когда традиционная терапия не приносит положительных результатов.
Способ применения и дозы
Дозу следует подбирать индивидуально. Каждому пациенту необходимо применять минимальную эффективную дозу. Общую суточную дозу можно разделить на неравные дозы, наибольшую из них следует принять перед сном. Рекомендуется следующее дозирование:
Устойчивая к терапии шизофрения
Начальная доза: в 1-й день назначают 12,5 мг (половина таблетки 25 мг) 1 или 2 раза, после чего 1 или 2 таблетки 25 мг на 2-й день. При хорошей переносимости доза может быть повышена постепенно на 25-50 мг/сут с целью достижения уровня дозы 300 мг/сут в течение 2- 3 недель. После этого, при необходимости суточная доза может быть повышена до 50-100 мг с интервалами 2 раза в неделю или желательно еженедельно.
Терапевтическая доза: у большинства пациентов наступления антипсихотической эффективности можно ожидать при применении дозы 300-450 мг/сут в 2-4 приема. У некоторых пациентов адекватными могут оказаться низкие суточные дозы, в то время как другим могут потребоваться дозы до 600 мг/сут.
Максимальная доза: для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам могут потребоваться более высокие дозы; в таких случаях максимально допустимой дозой является 900 мг/сут, с максимальным индивидуальным приростом 100 мг. Увеличение количества нежелательных реакций (в частности пароксізмов) возможно в дозах, превышающих 450 мг/сут.
Поддерживающая доза: после достижения максимального терапевтического эффекта многие пациенты могут перейти на применение лекарственного средства в поддерживающих дозах. Для этого рекомендуется постепенно снижать дозу препарата. Лечение следует проводить не менее 6 месяцев. Если суточная доза не превышает 200 мг, может быть целесообразным однократный вечерний прием препарата.
Отмена терапии: в случае запланированного прекращения лечения препаратом рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1-2 недель. При необходимости резкой отмены препарата (например, из-за лейкопении) следует пристально наблюдать за состоянием пациента из-за возможного обострения психотической симптоматики или симптоматики, связанной с холинергическим рикошет-эффектом (например, усиленное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея).
Возобновление терапии: если после последнего приема препарата прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (половина 25 мг таблетки) 1 или 2 раза в 1-й день. Если эта доза препарата переносится хорошо, повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем это рекомендуется для первоначального лечения. Однако если у больного в первоначальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повторное повышение дозы следует осуществлять крайне осторожно.
Переход с предыдущего лечения нейролептиками на терапию препаратом КЛОЗАПИН- МАКСФАРМА: как правило, не следует назначать клозапин в комбинации с другими нейролептиками. Если же лечение препаратом КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА необходимо начать у пациента, который уже получает лечение нейролептиками перорально, рекомендуется, по возможности, сначала прекратить лечение другим нейролептиком, постепенно снижая дозу в течение 1 недели. Лечение препаратом КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА может быть начато, как описано выше, не ранее чем через 24 ч после полного прекращения приема другого нейролептика.
Регулирование дозы требуется для пациентов, получающих препараты, взаимодействующие с клозапином, такие как бензодиазепины, карбамазепин или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Применение при психотических расстройствах на фоне болезни Паркинсона в случаях, когда стандартная терапия не принесла положительных результатов
Начальная доза не должна превышать 12,5 мг/ сут в вечернее время. Последующее увеличение дозы должно происходить с шагом 12,5 мг не более двух раз в неделю до максимума, составляющего 50 мг, который не может быть превышен до конца второй недели. Общая суточная доза должна желательно приниматься как разовая доза в вечернее время.
Средняя эффективная доза, как правило, составляет 25 и 37,5 мг/ сут. В случае если лечение в течение, по крайней мере, одной недели при применении дозы в 50 мг не обеспечивает удовлетворительного терапевтического ответа, доза может быть увеличена с шагом 12,5 мг в неделю.
Доза в 50 мг/сут может быть превышена только в исключительных случаях, а максимальную дозу в 100 мг/ сут превышать запрещено.
Увеличение дозы должно быть ограничено или прекращено, если у пациента наблюдаются ортостатическая гипотензия, чрезмерный седативный эффект или спутанность сознания. Мониторинг АД должен проводиться в течение первых недель лечения.
При полной ремиссии психотических симптомов, по крайней мере, в течение 2 недель, возможно увеличение дозы противопаркинсонических препаратов, показанных к применению на основании состояния моторной функции. Если при этом наблюдается повторное возникновение психотических симптомов, доза клозапина может быть увеличена с шагом 12,5мг в неделю до максимума в 100 мг/ сут, и применяться в виде одной или двух разделенных доз (см. выше).
Окончание терапии: рекомендуется постепенное уменьшение дозы препарата с шагом 12,5 мг в течение, по крайней мере, одной недели (желательно двух).
Лечение должно быть немедленно прекращено в случае развития нейтропении или агранулоцитоза (см. раздел «Меры предосторожности»), В этой ситуации необходим тщательный мониторинг психиатрического состояния пациента, так как возможно повторное возникновение симптомов.
Применение у пациентов пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста (≥ 60 лет) рекомендуется начинать лечение с низкой дозы (12,5 мг однократно в первый день) с последующим увеличением дозы не более чем на 25 мг в сутки.
Дети и подростки
Исследования по безопасности и эффективности приема клозапина у данной категории пациентов отсутствуют.
Назначение лекарственного средства КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА пациентам с сердечнососудистыми нарушениями, почечной недостаточностью следует начинать с низкой дозы (по 12,5 мг в первые сутки) с последующим медленным и небольшим повышением. Назначение противопоказано у пациентов с тяжелой степенью сердечно-сосудистых нарушений (см. «Противопоказания»).
Пациентам с печеночной недостаточностью КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА следует назначать с осторожностью и под постоянным мониторингом функционального состояния печени.
Побочное действие
При оценке частоты появления разных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000).
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: часто - лейкопения, нейтропения, эозинофилия, лейкоцитоз; нечасто - агранулоцитоз; редко - лимфопения; очень редко - тромбоцитопения, тромбоцитоз, анемия. Гранулоцитопения и/или агранулоцитоз являются возможными осложнениями терапии клозапином. Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены лечения, он может привести к сепсису и оказаться смертельным. Большинство случаев агранулоцитоза (около 70 %) развиваются в течение первых 18 недель терапии. Для предупреждения развития агранулоцитоза, опасного для жизни, необходимо быстро отменить прием препарата. Поэтому следует регулярно контролировать количество лейкоцитов в крови. Могут развиваться лейкоцитоз и/или эозинофилия неизвестной этиологии, особенно в течение нескольких первых недель терапии.
Нарушения обмена веществ: часто/очень часто - увеличение массы тела (4-31%), которое может быть существенным; редко - нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет даже у пациентов без гипергликемии или сахарного диабета в анамнезе; очень редко - тяжелая гипергликемия, которая очень редко приводит к кетоацидозу или гиперосмолярной коме даже у пациентов без гипергликемии или сахарного диабета в анамнезе, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.
Нарушения психики: часто - речевые расстройства; нечасто - заикание; редко - беспокойство, возбуждение; очень редко - обсессивно-компульсивное расстройство.
Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость и седативный эффект (39-46 %), головокружение (19-27 %); часто - нечеткость зрения, головная боль, тремор, ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидные симптомы, эпилептические припадки, судороги, миоклонические подергивания; редко - спутанность сознания, делирий. Клозапин может вызывать изменения показателей ЭЭГ, включая комплексы спайков и волн. Препарат снижает судорожный порог в зависимости от дозы и может вызвать миоклонические судороги или генерализованные припадки. С большей вероятностью эти симптомы развиваются при быстром повышении дозы и у пациентов с эпилепсией в анамнезе. В таких случаях необходимо снизить дозу и при необходимости назначить противосудорожную терапию. Следует избегать назначения карбамазепина из-за его потенциала угнетать функцию костного мозга. При назначении других противосудорожных препаратов следует рассмотреть возможность фармакокинетического взаимодействия. Были сообщения о судорогах с летальным исходом. Экстрапирамидные симптомы легче и менее частые, чем развивающиеся при приеме стандартных нейролептиков. Острая дистония не была подтверждена как нежелательный эффект терапии клозапином.
Очень редко сообщалось о появлении поздней дискинезии у пациентов, получавших лечение клозапином вместе с другими нейролептиками, следовательно, причинную связь нельзя установить. При приеме клозапина уменьшалась выраженность симптомов поздней дискинезии, которые развивались на фоне приема других нейролептиков. Редкими были сообщения о злокачественном нейролептическом синдроме у пациентов, получавших монотерапию клозапином или вместе с препаратами лития, или с другими препаратами центрального действия. В таких случаях препарат следует немедленно отменить и начать интенсивную терапию. Основными симптомами злокачественного нейролептического синдрома являются ригидность, гипертермия, изменения сознания и вегетативная лабильность.
Со стороны сердца: очень часто - тахикардия (25 %, особенно в первые несколько недель лечения); очень редко - остановка сердца. Могут часто развиваться изменения показателей ЭКГ (депрессия сегмента ST, сглаживание и инверсия Т-волны, нарушение проводимости). Были получены отдельные сообщения об аритмии, перикардите (с перикардиальным выпотом или без него), кардиомиопатии и миокардите (с эозинофилией или без нее), некоторые из них оказались смертельными. Клинические симптомы могут напоминать таковые инфаркта миокарда или гриппа. Следует рассмотреть возможность диагноза миокардита у пациентов, применяющих клозапин, у которых развивается тахикардия в состоянии покоя, сопровождающаяся аритмией, одышкой или симптомами сердечной недостаточности, а при подтверждении этого диагноза лечение следует отменить. Очень редкими были сообщения о кардиомиопатии. При диагностировании кардиомиопатии препарат следует отменить. В очень редких случаях были зарегистрированы явления желудочковой тахикардии и удлинение интервала QT, которые могут быть связаны с желудочковой тахикардией типа «пируэт», хотя убедительная причинно-следственная связь с применением клозапина не выявлена.
Со стороны сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, синкопе; редко - тромбоэмболия, включая летальные случаи и случаи, возникающие в комбинации с некрозом органов (например кишечника); сосудистый коллапс в результате тяжелой гипотензии, особенно в связи с резким повышением дозы, с потенциально серьезным последствием остановки сердца или дыхания. Частота и степень тяжести гипотензии зависят от скорости и количества повышенной дозы.
Со стороны дыхательной системы: редко - аспирация пищи (попадание в дыхательные пути); очень редко - угнетение/остановка дыхания. Были сообщения о пневмонии, которая развивалась на протяжении применения препарата (связь непонятна).
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - запор (14-25 %), гиперсаливация (31-48 %); часто - тошнота, рвота, сухость во рту; редко - дисфагия; очень редко - увеличение слюнных желез, непроходимость кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, задержка кала.
Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы: часто - повышение печеночных ферментов; редко - гепатит, желтуха, острый панкреатит; очень редко - фульминантный некроз печени. Если у пациента развивается желтуха, препарат следует немедленно отменить.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень редко - кожные реакции.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - недержание мочи, задержка мочи; очень редко - интерстициальный нефрит, нарушения функции почек, почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы: очень редко - приапизм, импотенция, изменения в эякуляции, дисменорея.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения.
Прочие нарушения: часто - утомляемость, повышение температуры тела, доброкачественная гипертермия, нарушения регуляции потоотделения и температуры тела.
Лабораторные показатели: редко - повышение уровня КФК; очень редко - гипонатриемия. Смертельные случаи на протяжении лечения
Известно, что у пациентов с психическими заболеваниями, применяющих стандартные нейролептики, может случиться внезапная смерть неустановленной этиологии, но также она может наступить у пациентов, не получающих лечения. Подобные эпизоды отмечали при применении клозапина даже у пациентов младшего возраста. Возможно, причина заключается в нежелательных влияниях клозапина на сердечно-сосудистую систему (изменения ЭКГ, аритмия, кардиомиопатия, миокардит).
Список побочных реакций из спонтанных постмаркетинговых сообщений (частота не известна)
Со стороны иммунной системы: отек Квинке, лейкоцитокластический васкулит.
Со стороны нервной системы: холинергический синдром, изменения ЭЭГ, синдром Pisa.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда (с возможным летальным исходом), стенокардия.
Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, заложенность носа.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, дискомфорт в животе, изжога, диспепсия, колит.
Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы: стеатоз печени, некроз печени, гепатотоксичность, фиброз печени, цирроз печени, нарушения функции печени с развитием печеночной недостаточности, приводящей к необходимости трансплантации печени или летальному исходу.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нарушение пигментации.
Со стороны мышечной системы: мышечная слабость, мышечные спазмы, боли в мышцах.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, ночной энурез.
Со стороны репродуктивной системы: ретроградная эякуляция.
Прочие: псевдофеохромоцитома (тяжелая пароксизмальная гипертензия), системная красная волчанка.
Противопоказания
Передозировка
Сильная передозировка (случайно или с целью совершения самоубийства) представляет серьезную опасность для пациента!
В случае острой умышленной или случайной передозировки препаратом, о результате которой стало известно, смертность составляет около 12 %. Большинство летальных случаев были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема препарата в дозах, превышающих 2000 мг. Получены сообщения о пациентах, которые выздоровели после передозировки, вызванной приемом в дозе выше 10 000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, преимущественно не применявших клозапин ранее, прием препарата всего лишь в дозе 400 мг привел к развитию коматозных состояний, которые угрожали жизни, и в одном случае - к смерти. У детей младшего возраста прием 50-200 мг приводил к выраженному седативному эффекту или коме, но без летального исхода.
Признаки и симптомы: сонливость, летаргия, кома, арефлексия, запутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий; экстрапирамидные симптомы повышения рефлексов, судороги, повышенное слюноотделение, расширение зрачка, нечеткость зрения; колебания температуры тела (возможно значительное снижение температуры тела); артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия (особенно AV-блокада и экстрасистолия), нарушение проводимости сердца; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или нарушение дыхания.
Лечение
Специфический антидот неизвестен. Показаны такие неспецифические меры:
немедленное и повторное промывание желудка с последующим введением активированного угля в течение 6 ч после применения препарата. Перитонеальный диализ и гемодиализ вряд ли будут эффективными; кардиореспираторная интенсивная терапия (ЭКГ, постоянный мониторинг); постоянный контроль электролитов и кислотно-щелочного равновесия; перитонеальный диализ или гемодиализ в случае олигурии или анурии (хотя это существенно не ускорит скорость выведения из-за высокого связывания препарата с белками).Некоторые симптомы, которые могут реагировать на медикаментозное лечение:
антихолинергические эффекты: парасимпатомиметические вещества - физостигмин (проникает через ГЭБ), пиридостигмин или неостигмин; аритмия: препараты калия, бикарбоната натрия или дигиталиса, в зависимости от симптоматики; хинидин и прокаинамид противопоказаны; гипотензия: инфузия альбумина или плазмозаменителей. Допамин и ангиотензин являются наиболее эффективными стимуляторами кровообращения. Эпинефрин и другие β-симпатомиметики противопоказаны (могут увеличить расширение сосудов); судороги: диазепам или фенитоин медленно внутривенно. Барбитураты длительного действия противопоказаны.Из-за возможности развития задержки реакций пациента следует наблюдать в течение не менее 5 дней.
Меры предосторожности
Потенциальными тяжелыми побочными эффектами терапии клозапином являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, развивающиеся с установленной частотой 3 % и 0,7 % соответственно. Агранулоцитоз может угрожать жизни. Частота заболеваемости и коэффициент смертности у пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, существенно снизились с момента внедрения мониторинга количества лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов. Поэтому меры предосторожности являются обязательными. Из-за этих рисков применение клозапина ограничивается только пациентами с шизофренией или с психотическими расстройствами, развивающимися при болезни Паркинсона, которые продемонстрировали отсутствие ответа, или с неадекватной реакцией на другие нейролептики или у которых развиваются тяжелые экстрапирамидные побочные эффекты (в частности поздняя дискинезия) при приеме других нейролептиков. КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА можно назначать пациентам с шизофренией или шизоаффективными расстройствами, которым, исходя из их истории болезни или текущей клинической картины, грозит длительный риск рецидива суицидального поведения. Применение КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА во всех указанных группах пациентов проводится при соблюдении следующих условий: перед началом терапии препаратом должны быть нормальными количество лейкоцитов (> 3,5 × 109 /л [3500/мм3]) и лейкоцитарная формула, пациентам следует проводить мониторинг количества лейкоцитов и, если возможно, абсолютного числа нейтрофилов через регулярные промежутки времени в период лечения (еженедельно в первые 18 недель, затем 1 раз в месяц) и в течение 1 месяца после полной отмены КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА. Пациентам с патологическими изменениями крови в анамнезе, индуцированными приемом медикаментов, ни в коем случае нельзя назначать КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА.
Врачи, назначающие этот препарат, должны полностью соблюдать все необходимые меры безопасности. Во время каждой консультации необходимо напоминать пациенту, применяющему КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА, о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любой инфекции. Особое внимание следует уделять гриппоподобным или другим симптомам, таким как повышение температуры тела или боль в горле, указывающим на возможное развитие инфекции. В таких случаях следует немедленно провести общий клинический анализ крови.
Специальные меры предосторожности
Гематология
Учитывая риск агранулоцитоза, необходимо обязательно соблюдать следующие меры предосторожности. Одновременно с КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА не применяются лекарственные препараты, обладающие выраженным угнетающим действием на функцию костного мозга. Кроме того, следует избегать одновременного применения препарата с депо-нейролептиками, которые в связи со своим потенциальным миелосупрессивным действием медленно выводятся из организма в чрезвычайных ситуациях, например, при гранулоцитопении. Пациентам с первичными нарушениями со стороны костного мозга в анамнезе, КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА следует назначать только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превышает риски. Такие пациенты перед началом лечения должны пройти обследование у гематолога. Перед назначением КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА пациентам с низким количеством лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении необходимо получить согласие гематолога.
Мониторинг количества лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов
За 10 дней до начала лечения лекарственным средством КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА необходимо определить количество лейкоцитов в лейкоцитарной формуле, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями количества лейкоцитов (>3,5х109/л [3500/мм3] и абсолютного количества нейтрофилов (> 2,0 × 109/л [2000/мм3]). Количество лейкоцитов и, если возможно, абсолютное количество нейтрофилов следует контролировать еженедельно на протяжении первых 18 нед., в дальнейшем — не реже 1 раза в месяц в течение всего лечения и в течение 1 мес. после полного прекращения применения клозапина. Во время каждого визита необходимо напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении первых признаков инфекции, повышения температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомов. В таких случаях следует немедленно определить лейкоцитарную формулу крови.
Прерывание курса терапии из-за причин, не связанных с гематологическими показателями
Тем пациентам, у которых терапия лекарственным средством КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА, длившаяся более 18 недель, была прервана более чем на 3 дня, но менее чем на 4 недели, показан еженедельный контроль количества лейкоцитов в течение дополнительных 6 недель. При условии, что не отмечается отклонений показателей от нормы, дальнейший контроль может осуществляться не чаще, чем 1 раз в 4 недели. Если же терапия лекарственным средством КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА была приостановлена на 4 недели или более, в течение следующих 18 недель лечения необходим еженедельный контроль.
Снижение количества лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов
Если в первые 18 недель лечения лекарственным средством КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА количество лейкоцитов снижается до 3,5 × 109/л (3500/мм3) - 3,0 × 109/л (3000/мм3) и/или абсолютное количество нейтрофилов снижается до 2,0 × 109/л (2000/мм3) - 1,5 × 109/л (1500/мм3), анализы гематологических показателей необходимо проводить минимум 2 раза в неделю. Такая же схема применяется, если после 18 недель терапии показатели количества лейкоцитов снижаются до 3,0 × 109/л (3000/мм3) - 2,5 × 109/л (2500/мм3) и/или абсолютное количество нейтрофилов до 1,5 × 109/л (1500/мм3) - 1,0 × 109/л (1000/мм3).
Кроме того, если отмечается существенное снижение количества лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, необходимо провести повторное определение количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. «Значительное снижение» определяется как однократное снижение количества лейкоцитов до 3,0 × 109/л (3000/мм3) или более, или общее снижение до 3,0 × 109/л (ЗООО/мм3) или более в течение 3 недель.
Немедленная отмена терапии клозапином
Если в течение первых 18 недель терапии количество лейкоцитов < 3,0 × 109/л (3000/мм3) и/или абсолютное число нейтрофилов < 1,5 × 109/л (1500/мм3), или если после первых 18 недель терапии количество лейкоцитов < 2,5 × 109/л (2500/мм3) или абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 × 109/л (1000/мм3), КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА немедленно отменяют. Подсчет количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы следует выполнять ежедневно, а пациента внимательно наблюдать относительно возникновения у него гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на наличие инфекции. После отмены препарата гематологический контроль следует продолжать до возвращения показателей к исходному уровню. Если после отмены лекарственного средства КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА наблюдается снижение количества лейкоцитов < 2,0 × 109/л (2000/мм3) или абсолютного числа нейтрофилов < 1,0 × 10 /л (1000/мм3), лечение этого состояния необходимо проводить под руководством опытного гематолога.
Если это возможно, пациента необходимо поместить в специализированный гематологический бокс, ему могут быть показаны защитная изоляция и введение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Терапию колониестимулирующим фактором рекомендуется прекращать после увеличения числа нейтрофилов до уровня, превышающего 1,0 × 109/л (1000/мм3). Из-за риска септического шока антибиотикотерапию необходимо начать немедленно в случае развития инфекции. Пациентам, которым лекарственное средство КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА отменили из-за дефицита лейкоцитов (см. выше), нельзя назначать лекарственное средство КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА повторно. Для подтверждения результатов анализов крови рекомендуется провести подсчет количества лейкоцитов через 2 дня. Однако препарат следует отменить уже после получения результатов первого анализа крови. По назначению врача рецепты на получение лекарственного средства КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА должны быть помечены как «полный анализ крови». Применение препарата следует отменить, если количество эозинофилов превышает 3,0 × 109/л (3000/мм3); возобновлять лечение следует только после снижения числа эозинофилов < 1,0 × 109/л (1000/мм3). В случае развития тромбоцитопении следует прекратить применение лекарственного средства КЛОЗАПИН-МАКСФАРМА, если количество тромбоцитов снижается < 50 × 109/л (50 000/мм3).
Другие меры предосторожности
Кардиотоксичность
Пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе или с выявленными во время медицинского обследования отклонениями в сердечно-сосудистой системе должны обратиться к специалисту для дальнейшего обследования, которое должно включать ЭКГ. Таким пациентам показано применение лекар