Состав
1 таблетка Ксарелто® покрытая пленочной оболочкой содержит:
Активное вещество: ривароксабан микронизированный – 10 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза 5сР, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурил сульфат; оболочка: железа оксид красный Е172, гипромеллоза 15сР, макрогол 3350, титана диоксид Е171.
Активное вещество: ривароксабан микронизированный – 10 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза 5сР, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурил сульфат; оболочка: железа оксид красный Е172, гипромеллоза 15сР, макрогол 3350, титана диоксид Е171.
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой: на одной стороне – треугольник с обозначением дозировки (10), на другой – фирменный байеровский крест.
Фармакотерапевтическая группа
Прямой ингибитор фактора Ха.
Код ATX: B01AF01
Код ATX: B01AF01
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении.
Активация фактора X с образованием фактора Ха (FXa) через внутренний и внешний пути играет центральную роль в каскаде коагуляции крови. FXa напрямую преобразует протромбин в тромбин посредством протромбиназного комплекса, и, в конечном счете, данная реакция приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов посредством тромбина. Одна молекула FXa способна образовать более 1000 молекул тромбина ввиду амплификационной природы коагуляционного каскада. Кроме того, скорость реакции фактора Ха, связанного с протромбиназой, увеличивается в 300 000 раз, по сравнению с таковой для свободного FXa, что вызывает взрывное увеличение образования тромбина. Селективные ингибиторы FXa способны прекратить усиленное увеличение образования тромбина. Как следствие, ривароксабан влияет на некоторые специфические и общие коагуляционные тесты. У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование активности фактора Ха.
Фармакодинамические эффекты
Исследования на человеке показали наличие дозозависимого угнетения активности Ха фактора. Ксарелто оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r = 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться.
Протромбиновое время (ПТВ) следует измерять в секундах, поскольку международное нормализованное отношение откалибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводилась обширная ортопедическая хирургическая операция, 5/95-процентили для ПТВ (Neoplastin®) спустя 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на момент максимального эффекта) составляли от 13 до 25 секунд.
В клинико-фармакологическом исследовании оценивалась обратимость фармакодинамики ривароксабана под влиянием двух разных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК). У здоровых взрослых добровольцев (n=22) исследовалось действие однократных доз (50 МЕ/кг) 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный КПК приводил к снижению средних значений ПТВ Neoplastin® приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 секунды, наблюдаемым в случае 4-факторного КПК. Напротив, 3- факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обращение изменений образования эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; тем не менее, данные параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
Ривароксабан также влияет на активность анти-фактора Ха; тем не менее, стандарты для калибровки отсутствуют.
Во время стандартного клинического лечения с использованием Ксарелто отсутствует необходимость контроля параметров свертывания крови.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава.
Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности Ксарелто® в отношении предупреждения случаев венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, которым проводится обширная ортопедическая хирургическая операция на нижних конечностях. Более 9 500 пациентов (7 050 – тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава, 2531 – тотальное эндопротезирование коленного сустава) приняли участие в контролируемых, рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях фазы III в рамках программы RECORD.
Проводилось сравнение Ксарелто® 10 мг один раз в день, применение которого начиналось не ранее чем через 6 часов после операции, и эноксапарина 40 мг один раз в день, применение которого начиналось за 12 часов до операции.
В трех исследованиях фазы III (см. Таблицу 1) ривароксабан значительно снизил частоту возникновения всех случаев ВТЭ (любой выявленный венографически или симптоматический ТГВ, нефатальная ТЭЛА или смерть) и случаев тяжелой ВТЭ (проксимальный ТГВ, нефатальная ТЭЛА и связанная со случаями ВТЭ смерть), которые являются предварительно заданными первичными и основными вторичными конечными точками эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота возникновения симптоматических случаев ВТЭ (симптоматический ТГВ, нефатальная ТЭЛА, связанная со случаями ВТЭ смерть) была ниже среди пациентов, принимающих Ксарелто®, чем среди пациентов, получавших эноксапарин.
Основная конечная точка безопасности, массивное кровотечение, продемонстрировала сопоставимые показатели частоты у пациентов, получавших Ксарелто® 10 мг, в сравнении с пациентами, получавшими эноксапарин 40 мг.
Таблица 1: Результаты эффективности и безопасности, полученные в клинических исследованиях фазы III
Объединенный анализ результатов испытаний фазы III подкрепляет данные, полученные в отдельных исследованиях, в отношении снижения общего количества случаев ВТЭ, количества значительных случаев ВТЭ и симптоматических случаев ВТЭ при приеме Ксарелто® 10 мг один раз в день в сравнении с эноксапарином 40 мг один раз в день.
В дополнение к программе исследований III фазы RECORD было проведено пострегистрационное, неинтервенционное, открытое когортное исследование (XAMOS) с участием 17 413 пациентов, которым проводилась большая ортопедическая хирургическая операция на тазобедренном или коленном суставе, для сравнения ривароксабана с другой стандартной фармакологической профилактикой тромбоза в условиях реальной практики. Симптоматические случаи ВТЭ наблюдались у 57 (0,6%) пациентов в группе ривароксабана (n=8778) и 88 (1,0%) пациентов в группе стандартного лечения (n=8635; ОР 0,63; 95% ДИ 0,43-0,91); популяция для изучения безопасности). Массивные кровотечения наблюдались у 35 (0,4%) и 29 (0,3%) пациентов в группах ривароксабана и стандартного лечения (ОР 1,10; 95% ДИ 0,67-1,80). Данное неинтервенционное исследование подтвердило результаты по эффективности и безопасности, наблюдаемые в программе RECORD.
Ретроспективный субанализ пострегистрационного, неинтервенционного, открытого, когортного исследования (XAMOS) включал 790 пациентов, которым проводилась хирургическая операция в связи с переломом нижних конечностей и которые получали ривароксабан либо другое стандартное фармакологическое лечение для профилактики тромбоза. Симптоматические случаи ВТЭ наблюдались у 2 (0,6%) пациентов в группе ривароксабана (n=350) и 5 (1,1%) пациентов в группе стандартного лечения (n=440; ОР 0,51; 95% ДИ 0,10-2,61; популяция безопасности). Массивные кровотечения наблюдались у 1 (0,3%) и 2 (0,5%) пациентов в группах ривароксабана и стандартного лечения соответственно (ОР 0,97; 95% ДИ 0,06-15,53). В данном субанализе частота случаев ВТЭ и массивного кровотечения среди пациентов, для которых проводилась хирургическая операция в связи с переломом нижних конечностей, сопоставима с частотой, наблюдаемой в программе RECORD среди пациентов, для которых проводилось плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а так же профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых
Клиническая программа исследований Ксарелто® EINSTEIN была разработана с целью продемонстрировать эффективность Ксарелто® при начальном и продолженном лечении острого ТГВ и ТЭЛА, а также профилактике повторных ТГВ и ТЭЛА.
Лечение в исследованиях программы EINSTEIN продолжалось до 21 месяца. Суммарная частота симптомного рецидива венозной тромбоэмболии (ТГВ и/или ТЭЛА) и массивных кровотечений (совокупная клиническая польза) была статистически значимо ниже в группе лечения ривароксабаном, чем в группе сравнения (низкомолекулярный гепарин + АВК); кроме того, в группе ривароксабана частота массивных кровотечений была в 2 раза ниже, чем в группе терапии сравнения. При продленном лечении ривароксабан был эффективнее плацебо по основному показателю эффективности, а именно, частота рецидивов ВТЭ на ривароксабане составила 1.3%, на плацебо – 7.1%. Частота массивных кровотечений была сравнимой в группе ривароксабана и плацебо.
В исследовании Einstein Choice (см. таблицу) Ксарелто® 20 и 10 мг был более эффективен по первичной конечной точке, чем ацетилсалициловая кислота 100 мг. Частота наступления основной первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения) была аналогичной у пациентов на лечении Ксарелто® 20 и 10 мг 1 раз в день по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг.
Результаты эффективности и безопасности из фазы III исследования Einstein Choice
* р<0,001 (превосходство) Ксарелто® 20 мг p/день по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг р/сут; ОР=0,34 (0,20-0,59)
** р<0,001 (превосходство) Ксарелто® 10 мг p/день по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг р/сут; ОР=0,26 (0,14-0,47)
+ Ксарелто® 20 мг p/день по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг р/сут; ОР=0,44 (0,27-0,71), р=0,0009 (номинально)
++ Ксарелто 10 мг p/день против ацетилсалициловой кислоты 100 мг р/сут; ОР=0,32 (0,18-0,55), р<0,0001 (номинально)
В дополнение к исследованиям III фазы EINSTEIN было проведено проспективное, неинтервенционное, открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой результатов, включая венозную тромбоэмболию, массивные кровотечения и смерть. 5142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана в сравнении с существующей антикоагулянтной терапией в клинической практике. На ривароксабане частота массивных кровотечений, рецидивов венозной тромбоэмболии и смертности от всех причин составила 0,7%, 1,4% и 0,5%, соответственно. Скорректированное отношение рисков массивных кровотечений, рецидивов венозной тромбоэмболии и смертности от всех причин при сравнении ривароксабана и существующей терапии составило 0,77 (95% ДИ 0,40-1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54-1,54) и 0,51 (95% ДИ 0,24-1,07), соответственно. Данные результаты реальной клинической практики соответствуют установленному профилю безопасности, наблюдавшемся в исследовании III фазы EINSTEIN DVT.
Дети
Европейское агентство по контролю лекарственных средств отсрочило обязательство на предоставление результатов исследований лечения тромбоэмболических событий Ксарелто® в одной и более подгруппах детей.
Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отменило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических событий Ксарелто® у всех групп детей (см. информацию о применении у детей в разделе «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность
Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Сmax) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.
Биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80-100%), не зависит от приема пищи.
Ксарелто 10 мг можно назначать независимо от приема пищи.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%. Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении площади под кривой концентрация-время(AUC) и Сmax на 29% и 56%, по сравнению с таблетками, когда гранулы ривароксабана высвобождаются в проксимальных отделах тонкой кишки. В дальнейшем воздействие уменьшается, когда препарат высвобождается в дистальных отделах тонкой кишки либо в восходящей кишке. Следует избегать введения ривароксабана дистально к желудку, поскольку это может привести к снижению всасывания и воздействия препарата, связанного с этим.
Биодоступность (AUC и Сmax) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде раздробленной таблетки, смешанной с яблочным пюре, или разбавленного в воде и введенного через желудочный зонд, после чего следовал прием жидкой пищи, по сравнению с цельной таблеткой. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего применимо и к более низким дозам ривароксабана.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
Приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и в дальнейшем в равных частях выводится с мочой и калом. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также за счет независимых от системы цитохрома Р450 механизмов. Окислительная деградация морфолиновой группы и гидролиз амидных групп являются основными участками биотрансформации.
Согласно полученным in vitro данным ривароксабан является субстратом для белков- переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка устойчивости к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов – у пожилых пациентов.
Пол/Пожилой возраст
У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного (кажущегося) общего и почечного клиренса.
У мужчин и женщин клинически релевантные различия фармакокинетики не обнаружены.
Масса тела
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %).
Детский возраст
Данные по этой возрастной категории отсутствуют.
Этнические различия
Клинически релевантные различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Печеночная недостаточность
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз заболеваний печени, главным образом, цирроза печени. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, критическим моментом нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует со структурой классификации. В дальнейшем вопрос о лечении таких пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от классификации Чайлд-Пью.
Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые связаны с коагулопатией, приводящей к клинически значимому риску кровотечений.
У пациентов с циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза) показателей в контрольной группе здоровых испытуемых. Релевантные различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У пациентов с циррозом печени с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значимо повышенной (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значимо сниженного клиренса лекарственного вещества, указывающего на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При проведении пробы на свертывание с определением протромбинового времени оценивается внешний путь, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которую определяли по клиренсу креатинина.
У пациентов с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин.), среднетяжелой (клиренс креатинина 30-49 мл/мин.) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций Ксарелто в плазме (AUC), соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, по сравнению со здоровыми добровольцами; при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза.
Данные о применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют. Не рекомендуется назначать ривароксабан пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин.
Ксарелто следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) из-за увеличения риска кровотечения и тромбоза вследствие основного заболевания.
Совместное введение мощных индукторов CYP 3А4
В испытании фазы I, введение Ксарелто® совместно с мощным индуктором CYP 3А4 и Р- гликопротеина рифампицином привело приблизительно к 50% снижению среднего значения AUC ривароксабана при одновременном снижении его фармакодинамических эффектов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»),
В испытании фазы IIa, фармакокинетика/фармакодинамика адаптированного режима дозирования ривароксабана (30 мг дважды в день в течение первых 3 недель лечения, затем 20 мг дважды в день) изучалась среди 19 пациентов, которых лечили от ТГВ или ТЭЛА, и которые совместно принимали мощный индуктор CYP 3А4 и Р-гликопротеина (рифампицин или фенитоин). Адаптированный режим дозирования для данных пациентов продемонстрировал аналогичную величину воздействия и фармакодинамику по сравнению с пациентами, которых лечили от ТГВ (15 дважды в день в течение первых 3 недель лечения, затем 20 мг один раз в день) без сопутствующего введения какого-либо мощного индуктора CYP 3А4.
Механизм действия
Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении.
Активация фактора X с образованием фактора Ха (FXa) через внутренний и внешний пути играет центральную роль в каскаде коагуляции крови. FXa напрямую преобразует протромбин в тромбин посредством протромбиназного комплекса, и, в конечном счете, данная реакция приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов посредством тромбина. Одна молекула FXa способна образовать более 1000 молекул тромбина ввиду амплификационной природы коагуляционного каскада. Кроме того, скорость реакции фактора Ха, связанного с протромбиназой, увеличивается в 300 000 раз, по сравнению с таковой для свободного FXa, что вызывает взрывное увеличение образования тромбина. Селективные ингибиторы FXa способны прекратить усиленное увеличение образования тромбина. Как следствие, ривароксабан влияет на некоторые специфические и общие коагуляционные тесты. У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование активности фактора Ха.
Фармакодинамические эффекты
Исследования на человеке показали наличие дозозависимого угнетения активности Ха фактора. Ксарелто оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r = 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться.
Протромбиновое время (ПТВ) следует измерять в секундах, поскольку международное нормализованное отношение откалибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводилась обширная ортопедическая хирургическая операция, 5/95-процентили для ПТВ (Neoplastin®) спустя 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на момент максимального эффекта) составляли от 13 до 25 секунд.
В клинико-фармакологическом исследовании оценивалась обратимость фармакодинамики ривароксабана под влиянием двух разных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК). У здоровых взрослых добровольцев (n=22) исследовалось действие однократных доз (50 МЕ/кг) 3-факторного КПК (факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный КПК приводил к снижению средних значений ПТВ Neoplastin® приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут по сравнению со снижением приблизительно на 3,5 секунды, наблюдаемым в случае 4-факторного КПК. Напротив, 3- факторный КПК оказывал более значительное и более быстрое общее влияние на обращение изменений образования эндогенного тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; тем не менее, данные параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
Ривароксабан также влияет на активность анти-фактора Ха; тем не менее, стандарты для калибровки отсутствуют.
Во время стандартного клинического лечения с использованием Ксарелто отсутствует необходимость контроля параметров свертывания крови.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава.
Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности Ксарелто® в отношении предупреждения случаев венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у пациентов, которым проводится обширная ортопедическая хирургическая операция на нижних конечностях. Более 9 500 пациентов (7 050 – тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава, 2531 – тотальное эндопротезирование коленного сустава) приняли участие в контролируемых, рандомизированных, двойных слепых клинических исследованиях фазы III в рамках программы RECORD.
Проводилось сравнение Ксарелто® 10 мг один раз в день, применение которого начиналось не ранее чем через 6 часов после операции, и эноксапарина 40 мг один раз в день, применение которого начиналось за 12 часов до операции.
В трех исследованиях фазы III (см. Таблицу 1) ривароксабан значительно снизил частоту возникновения всех случаев ВТЭ (любой выявленный венографически или симптоматический ТГВ, нефатальная ТЭЛА или смерть) и случаев тяжелой ВТЭ (проксимальный ТГВ, нефатальная ТЭЛА и связанная со случаями ВТЭ смерть), которые являются предварительно заданными первичными и основными вторичными конечными точками эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота возникновения симптоматических случаев ВТЭ (симптоматический ТГВ, нефатальная ТЭЛА, связанная со случаями ВТЭ смерть) была ниже среди пациентов, принимающих Ксарелто®, чем среди пациентов, получавших эноксапарин.
Основная конечная точка безопасности, массивное кровотечение, продемонстрировала сопоставимые показатели частоты у пациентов, получавших Ксарелто® 10 мг, в сравнении с пациентами, получавшими эноксапарин 40 мг.
Таблица 1: Результаты эффективности и безопасности, полученные в клинических исследованиях фазы III
| RECORD 1 | RECORD2 | RECORD 3 | |||||||
| Исследуемая популяция | 4541 пациент, подвергавшийся тотальному эндопротезированию тазобедренного сустава | 2509 пациентов, подвергавшихся тотальному эндопротезированию тазобедренного сустава | 2531 пациент, подвергавшийся тотальному эндопротезированию коленного сустава | ||||||
| Дозировка и продолжительность лечения | Ривароксабан 10 мг 1 раз в день 31-39 дня | Эноксапарин 40 мг 1 раз в день 31-39 дня | Р | Ривароксабан 10 мг 1 раз в день 31-39 дня | Эноксапарин 40 мг 1 раз в день 10-14 дня | Р | Ривароксабан 10 мг 1 раз в день 10-14 дня | Эноксапарин 40 мг 1 раз в день 10-14 дня | Р |
| Всего случаев ВТЭ |
18
(1,1%) |
58
(3,7%) |
<0,001 |
17
(2,0%) |
81
(9,3%) |
<0,001 |
79
(9,6%) |
166
(18,9%) |
<0,001 |
| Частота значительных случаев ВТЭ |
4
(0,2%) |
33
(2,0%) |
<0,001 |
6
(0,6%) |
49
(5,1%) |
<0,001 |
9
(1,0%) |
24
(2,6%) |
0,01 |
| Симптоматические случаи ВТЭ |
6
(0,4%) |
11
(0,7%) |
3
(0,4%) |
15
(1,7%) |
8
(1,0%) |
24
(2,7%) |
|||
| Массивные кровотечения |
6
(0,3%) |
2
(0,1%) |
1
(0,1%) |
1
(0,1%) |
7
(0,6%) |
6
(0,5%) |
|||
В дополнение к программе исследований III фазы RECORD было проведено пострегистрационное, неинтервенционное, открытое когортное исследование (XAMOS) с участием 17 413 пациентов, которым проводилась большая ортопедическая хирургическая операция на тазобедренном или коленном суставе, для сравнения ривароксабана с другой стандартной фармакологической профилактикой тромбоза в условиях реальной практики. Симптоматические случаи ВТЭ наблюдались у 57 (0,6%) пациентов в группе ривароксабана (n=8778) и 88 (1,0%) пациентов в группе стандартного лечения (n=8635; ОР 0,63; 95% ДИ 0,43-0,91); популяция для изучения безопасности). Массивные кровотечения наблюдались у 35 (0,4%) и 29 (0,3%) пациентов в группах ривароксабана и стандартного лечения (ОР 1,10; 95% ДИ 0,67-1,80). Данное неинтервенционное исследование подтвердило результаты по эффективности и безопасности, наблюдаемые в программе RECORD.
Ретроспективный субанализ пострегистрационного, неинтервенционного, открытого, когортного исследования (XAMOS) включал 790 пациентов, которым проводилась хирургическая операция в связи с переломом нижних конечностей и которые получали ривароксабан либо другое стандартное фармакологическое лечение для профилактики тромбоза. Симптоматические случаи ВТЭ наблюдались у 2 (0,6%) пациентов в группе ривароксабана (n=350) и 5 (1,1%) пациентов в группе стандартного лечения (n=440; ОР 0,51; 95% ДИ 0,10-2,61; популяция безопасности). Массивные кровотечения наблюдались у 1 (0,3%) и 2 (0,5%) пациентов в группах ривароксабана и стандартного лечения соответственно (ОР 0,97; 95% ДИ 0,06-15,53). В данном субанализе частота случаев ВТЭ и массивного кровотечения среди пациентов, для которых проводилась хирургическая операция в связи с переломом нижних конечностей, сопоставима с частотой, наблюдаемой в программе RECORD среди пациентов, для которых проводилось плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а так же профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых
Клиническая программа исследований Ксарелто® EINSTEIN была разработана с целью продемонстрировать эффективность Ксарелто® при начальном и продолженном лечении острого ТГВ и ТЭЛА, а также профилактике повторных ТГВ и ТЭЛА.
Лечение в исследованиях программы EINSTEIN продолжалось до 21 месяца. Суммарная частота симптомного рецидива венозной тромбоэмболии (ТГВ и/или ТЭЛА) и массивных кровотечений (совокупная клиническая польза) была статистически значимо ниже в группе лечения ривароксабаном, чем в группе сравнения (низкомолекулярный гепарин + АВК); кроме того, в группе ривароксабана частота массивных кровотечений была в 2 раза ниже, чем в группе терапии сравнения. При продленном лечении ривароксабан был эффективнее плацебо по основному показателю эффективности, а именно, частота рецидивов ВТЭ на ривароксабане составила 1.3%, на плацебо – 7.1%. Частота массивных кровотечений была сравнимой в группе ривароксабана и плацебо.
В исследовании Einstein Choice (см. таблицу) Ксарелто® 20 и 10 мг был более эффективен по первичной конечной точке, чем ацетилсалициловая кислота 100 мг. Частота наступления основной первичной конечной точки безопасности (большие кровотечения) была аналогичной у пациентов на лечении Ксарелто® 20 и 10 мг 1 раз в день по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг.
Результаты эффективности и безопасности из фазы III исследования Einstein Choice
| Исследуемая популяция | 3,396 пациентов продолжали профилактику рецидива венозной тромбоэмболии | ||
| Лечебная доза | Ксарелто® 20 мг 1 р/день, N=1,107 | Ксарелто® 10 мг 1 р/день, N=1,127 | Ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 р/день, N=1,131 |
| Продолжительность лечения [интерквартильный диапазон] | 349 [189-362] дней | 353 [190-362] дней | 350 [186-362] дней |
| Симптомный рецидив ВТЭ |
17
(1,5%)* |
13
(1,2%)** |
50
(4,4%) |
| Симптомный рецидив ТЭЛА |
6
(0,5%) |
6
(0,5%) |
19
(1,7%) |
| Симптомный рецидив ТГВ |
9
(0,8%) |
8
(0,7%) |
30
(2,7%) |
| Фатальная ТЭЛА/смерть, когда ТЭЛА нельзя исключить |
2
(0,2%) |
0 |
2
(0,2%) |
| Симптомные рецидивы ВТЭ, ИМ, инсульт или системная эмболия вне ЦНС |
19
(1,7%) |
18
(1,6%) |
56
(5,0%) |
| Большие кровотечения |
6
(0,5%) |
5
(0,4%) |
3
(0,3%) |
| Клинически значимое небольшое кровотечение |
30
(2,7) |
22
(2,6) |
20
(1,8) |
| Симптомный рецидив ВТЭ или большое кровотечение (чистая клиническая польза) |
23
(1,2%)+ |
17
(1,5%)++ |
53
(4,7%) |
** р<0,001 (превосходство) Ксарелто® 10 мг p/день по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг р/сут; ОР=0,26 (0,14-0,47)
+ Ксарелто® 20 мг p/день по сравнению с ацетилсалициловой кислотой 100 мг р/сут; ОР=0,44 (0,27-0,71), р=0,0009 (номинально)
++ Ксарелто 10 мг p/день против ацетилсалициловой кислоты 100 мг р/сут; ОР=0,32 (0,18-0,55), р<0,0001 (номинально)
В дополнение к исследованиям III фазы EINSTEIN было проведено проспективное, неинтервенционное, открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой результатов, включая венозную тромбоэмболию, массивные кровотечения и смерть. 5142 пациента с острым ТГВ приняли участие в исследовании долгосрочной безопасности ривароксабана в сравнении с существующей антикоагулянтной терапией в клинической практике. На ривароксабане частота массивных кровотечений, рецидивов венозной тромбоэмболии и смертности от всех причин составила 0,7%, 1,4% и 0,5%, соответственно. Скорректированное отношение рисков массивных кровотечений, рецидивов венозной тромбоэмболии и смертности от всех причин при сравнении ривароксабана и существующей терапии составило 0,77 (95% ДИ 0,40-1,50), 0,91 (95% ДИ 0,54-1,54) и 0,51 (95% ДИ 0,24-1,07), соответственно. Данные результаты реальной клинической практики соответствуют установленному профилю безопасности, наблюдавшемся в исследовании III фазы EINSTEIN DVT.
Дети
Европейское агентство по контролю лекарственных средств отсрочило обязательство на предоставление результатов исследований лечения тромбоэмболических событий Ксарелто® в одной и более подгруппах детей.
Европейское агентство по контролю за лекарственными средствами отменило обязательство на предоставление результатов исследований профилактики тромбоэмболических событий Ксарелто® у всех групп детей (см. информацию о применении у детей в разделе «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность
Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Сmax) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.
Биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80-100%), не зависит от приема пищи.
Ксарелто 10 мг можно назначать независимо от приема пищи.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%. Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении площади под кривой концентрация-время(AUC) и Сmax на 29% и 56%, по сравнению с таблетками, когда гранулы ривароксабана высвобождаются в проксимальных отделах тонкой кишки. В дальнейшем воздействие уменьшается, когда препарат высвобождается в дистальных отделах тонкой кишки либо в восходящей кишке. Следует избегать введения ривароксабана дистально к желудку, поскольку это может привести к снижению всасывания и воздействия препарата, связанного с этим.
Биодоступность (AUC и Сmax) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде раздробленной таблетки, смешанной с яблочным пюре, или разбавленного в воде и введенного через желудочный зонд, после чего следовал прием жидкой пищи, по сравнению с цельной таблеткой. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего применимо и к более низким дозам ривароксабана.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
Приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и в дальнейшем в равных частях выводится с мочой и калом. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также за счет независимых от системы цитохрома Р450 механизмов. Окислительная деградация морфолиновой группы и гидролиз амидных групп являются основными участками биотрансформации.
Согласно полученным in vitro данным ривароксабан является субстратом для белков- переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка устойчивости к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов – у пожилых пациентов.
Пол/Пожилой возраст
У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного (кажущегося) общего и почечного клиренса.
У мужчин и женщин клинически релевантные различия фармакокинетики не обнаружены.
Масса тела
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %).
Детский возраст
Данные по этой возрастной категории отсутствуют.
Этнические различия
Клинически релевантные различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Печеночная недостаточность
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз заболеваний печени, главным образом, цирроза печени. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, критическим моментом нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует со структурой классификации. В дальнейшем вопрос о лечении таких пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от классификации Чайлд-Пью.
Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые связаны с коагулопатией, приводящей к клинически значимому риску кровотечений.
У пациентов с циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза) показателей в контрольной группе здоровых испытуемых. Релевантные различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У пациентов с циррозом печени с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значимо повышенной (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значимо сниженного клиренса лекарственного вещества, указывающего на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При проведении пробы на свертывание с определением протромбинового времени оценивается внешний путь, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которую определяли по клиренсу креатинина.
У пациентов с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин.), среднетяжелой (клиренс креатинина 30-49 мл/мин.) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций Ксарелто в плазме (AUC), соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, по сравнению со здоровыми добровольцами; при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза.
Данные о применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют. Не рекомендуется назначать ривароксабан пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин.
Ксарелто следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) из-за увеличения риска кровотечения и тромбоза вследствие основного заболевания.
Совместное введение мощных индукторов CYP 3А4
В испытании фазы I, введение Ксарелто® совместно с мощным индуктором CYP 3А4 и Р- гликопротеина рифампицином привело приблизительно к 50% снижению среднего значения AUC ривароксабана при одновременном снижении его фармакодинамических эффектов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»),
В испытании фазы IIa, фармакокинетика/фармакодинамика адаптированного режима дозирования ривароксабана (30 мг дважды в день в течение первых 3 недель лечения, затем 20 мг дважды в день) изучалась среди 19 пациентов, которых лечили от ТГВ или ТЭЛА, и которые совместно принимали мощный индуктор CYP 3А4 и Р-гликопротеина (рифампицин или фенитоин). Адаптированный режим дозирования для данных пациентов продемонстрировал аналогичную величину воздействия и фармакодинамику по сравнению с пациентами, которых лечили от ТГВ (15 дважды в день в течение первых 3 недель лечения, затем 20 мг один раз в день) без сопутствующего введения какого-либо мощного индуктора CYP 3А4.
Показания к применению
- профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава.
- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. о гемодинамически нестабильных пациентах с ТЭЛА в разделе «Меры предосторожности»).
- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. о гемодинамически нестабильных пациентах с ТЭЛА в разделе «Меры предосторожности»).
Способ применения и дозы
Дозировка
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава.
Рекомендуемая доза препарата составляет 1 таблетка Ксарелто® 10 мг 1 раз в день. Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза.
Продолжительность лечения определяется типом большой ортопедической операции и зависит от индивидуального риска развития ВТЭ у пациента.
- После большой операции на тазобедренном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 недель.
- После большой операции на коленном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 2 недели.
В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять таблетку Ксарелто® и на следующий день продолжить прием 1 раз в день, как до пропуска дозы.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а так же профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых.
Рекомендованная доза Ксарелто® для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель, с последующим приемом Ксарелто® 20 мг один раз в день для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.
Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.
При наличии показаний к продленной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в день. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии Ксарелто® в профилактической дозе 10 мг один раз в день, следует рассмотреть прием дозы Ксарелто® 20 мг один раз в день.
Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально – после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения (см. раздел «Меры предосторожности»).
Если прием очередной дозы пропущен при приеме дозы 15 мг два раза в день (1-21 дни лечения), пациент должен немедленно принять Ксарелто® для того, чтобы обеспечить поступление суточной дозы 30 мг. Для этого можно принять одновременно 2 таблетки Ксарелто® в дозе 15 мг. На следующий день следует продолжить регулярный прием препарата в дозе 15 мг 2 раза в день в соответствии с рекомендованным режимом.
В случае пропуска дозы при приеме препарата 1 раз в день пациенту следует немедленно принять Ксарелто® и на следующий день продолжить лечение приемом 1 раз в день в соответствии с рекомендованным режимом.
Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.
Переход с антагонистов витамина К (АВК) на Ксарелто®
У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤ 2,5 следует начать лечение Ксарелто®.
При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)
Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению МНО.
При переходе с Ксарелто® на АВК, Ксарелто® следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0.
В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО.
Во время одновременного приема Ксарелто® и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ксарелто®. После прекращения применения Ксарелто® достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакокинетика»).
Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®
Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, Ксарелто® следует принимать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты
Следует отменить Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ксарелто®.
Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов
Почечная недостаточность
Ограниченные клинические данные о применении Ксарелто® у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровня ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять Ксарелто® в этой группе пациентов. Применение Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.
- Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с запланированным протезированием тазобедренного или коленного сустава не требуется коррекция дозы Ксарелто® у пациентов с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин или умеренной почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин.
- Для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА не требуется коррекция дозы Ксарелто® у пациентов с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин.
При умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) пациенты должны принимать 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день. Снижение дозы с 20 мг один раз в день до 15 мг один раз в день следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в день основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии.
При рекомендованной ежедневной дозе препарата 10 мг 1 раз в день не требуется коррекция дозы Ксарелто®.
Печеночная недостаточность
Применение Ксарелто® противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью.
Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием:
Информация о применении препарата Ксарелто® в дозе 10 мг 1 раз в день пациентам с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с установкой стента и имеющих среднюю степень нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин), размещена в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Ксарелто® 15/20 мг.
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции дозы.
Масса тела
Не требуется коррекции дозы.
Пол
Не требуется коррекции дозы.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность Ксарелто® у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ксарелто® не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.
Способ применения
Для приема внутрь.
Ксарелто® таблетки 10 мг можно принимать независимо от приема пищи (см разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).
Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды.
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ксарелто® можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально.
Раздробленную таблетку Ксарелто® можно вводить через желудочный зонд. Перед применением Ксарелто® следует подтвердить наличие зонда в желудке. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с плановым протезированием тазобедренного или коленного сустава.
Рекомендуемая доза препарата составляет 1 таблетка Ксарелто® 10 мг 1 раз в день. Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза.
Продолжительность лечения определяется типом большой ортопедической операции и зависит от индивидуального риска развития ВТЭ у пациента.
- После большой операции на тазобедренном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 недель.
- После большой операции на коленном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 2 недели.
В случае пропуска дозы пациенту следует немедленно принять таблетку Ксарелто® и на следующий день продолжить прием 1 раз в день, как до пропуска дозы.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а так же профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых.
Рекомендованная доза Ксарелто® для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель, с последующим приемом Ксарелто® 20 мг один раз в день для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.
Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.
При наличии показаний к продленной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в день. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии Ксарелто® в профилактической дозе 10 мг один раз в день, следует рассмотреть прием дозы Ксарелто® 20 мг один раз в день.
Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально – после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения (см. раздел «Меры предосторожности»).
| Длительность | Режим дозирования | Общая суточная доза | |
| Лечение и профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА |
От 1 до 21 дня
1-21 день |
15 мг два раза в день | 30 мг |
|
После 22 дня
22 день и после |
20 мг один раз в день | 20 мг | |
| Профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА | После как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА | 10 мг или 20 мг один раз в день | 10 мг или 20 мг |
В случае пропуска дозы при приеме препарата 1 раз в день пациенту следует немедленно принять Ксарелто® и на следующий день продолжить лечение приемом 1 раз в день в соответствии с рекомендованным режимом.
Не следует удваивать принимаемую дозу для компенсации пропущенной ранее дозы.
Переход с антагонистов витамина К (АВК) на Ксарелто®
У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и при снижении МНО до ≤ 2,5 следует начать лечение Ксарелто®.
При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К (АВК)
Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению МНО.
При переходе с Ксарелто® на АВК, Ксарелто® следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0.
В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО.
Во время одновременного приема Ксарелто® и АВК, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ксарелто®. После прекращения применения Ксарелто® достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы препарата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакокинетика»).
Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®
Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт, Ксарелто® следует принимать за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты
Следует отменить Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ксарелто®.
Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов
Почечная недостаточность
Ограниченные клинические данные о применении Ксарелто® у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение уровня ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять Ксарелто® в этой группе пациентов. Применение Ксарелто® не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин.
- Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов с запланированным протезированием тазобедренного или коленного сустава не требуется коррекция дозы Ксарелто® у пациентов с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин или умеренной почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин.
- Для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА не требуется коррекция дозы Ксарелто® у пациентов с легкой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 50-80 мл/мин.
При умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) пациенты должны принимать 15 мг два раза в день в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет 20 мг один раз в день. Снижение дозы с 20 мг один раз в день до 15 мг один раз в день следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в день основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии.
При рекомендованной ежедневной дозе препарата 10 мг 1 раз в день не требуется коррекция дозы Ксарелто®.
Печеночная недостаточность
Применение Ксарелто® противопоказано у пациентов с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью.
Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий, подвергающиеся ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием:
Информация о применении препарата Ксарелто® в дозе 10 мг 1 раз в день пациентам с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с установкой стента и имеющих среднюю степень нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин), размещена в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Ксарелто® 15/20 мг.
Пожилые пациенты
Не требуется коррекции дозы.
Масса тела
Не требуется коррекции дозы.
Пол
Не требуется коррекции дозы.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность Ксарелто® у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ксарелто® не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.
Способ применения
Для приема внутрь.
Ксарелто® таблетки 10 мг можно принимать независимо от приема пищи (см разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).
Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать во время еды.
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетки целиком, таблетку Ксарелто® можно раздробить и смешать с водой или легкой пищей, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом и принимать перорально.
Раздробленную таблетку Ксарелто® можно вводить через желудочный зонд. Перед применением Ксарелто® следует подтвердить наличие зонда в желудке. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо