Инструкция
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
ривароксабан микронизированный 2,5 мг,
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза 5 сП, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат; оболочка: железа оксид желтый (Е 172), гипромеллоза 15сП, макрогол, титана диоксид (Е 171).
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета. На одной стороне методом выдавливания нанесен треугольник с обозначением дозировки «2,5», на другой стороне логотип фирмы Байер в виде креста. На поперечном разрезе ядро белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Антитромботическое средство. Прямой ингибитор фактора Ха.
Код АТХ
B01AF01
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Механизм действия
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении.
Активация фактора X с образованием фактора Ха (FXa) через внутренний и внешний пути играет центральную роль в каскаде коагуляции крови. FXa напрямую преобразует протромбин в тромбин посредством протромбиназного комплекса, и, в конечном счете, данная реакция приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов посредством тромбина. Одна молекула FXa способна образовать более 1000 молекул тромбина ввиду амплификационной природы коагуляционного каскада. Кроме того, скорость реакции связанного с протромбиназой фактора FXa увеличивается в 300 000 раз, по сравнению с таковой для свободного FXa, что вызывает взрывное увеличение образования тромбина. Селективные ингибиторы FXa способные прекратить усиленное увеличение образования тромбина. Как следствие, ривароксабан влияет на некоторые специфические и общие коагуляционные тесты. У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование активности фактора Ха.
Фармакодинамические эффекты
Исследования на человеке показали наличие дозозависимого угнетения активности Ха фактора. Ксарелто оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (г=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и валидировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся крупные ортопедические операции, 5/95-процентили для протромбина (Neoplastin®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд.
В клиническом фармакологическом исследовании реверсия фармакодинамики ривароксабана среди здоровых взрослых субъектов (n=22), оценивались эффекты единичных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса (КПК), 3-факторного КПК (Факторы II, IX и X) и 4-факторного КПК (Факторы II, VII, IX и X). 3-факторный КПК снизил средние ПВ значения Neoplastin® приблизительно на 1,0 секунду в течение 30 минут, по сравнению с приблизительно 3,5 секундами, наблюдаемыми в случае 4-факторного КПК. Для сравнения, 3-факторный КПК оказал более значительное и более быстрое общее воздействие на обращение изменений в эндогенной генерации тромбина, чем 4-факторный КПК (см. раздел «Передозировка»).
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан также влияет на активность анти-фактора Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.
В период лечения Ксарелто проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.
Клиническая эффективность и безопасность
Клиническая программа для ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности Ксарелто для предупреждения сердечно-сосудистой (СС) смерти, ИМ или инсульта у субъектов с недавним ОКС (инфаркт миокарда с повышением ST-сегмента [ИМСП-ST], инфаркт миокарда без повышения ST-сегмента [ИМБП-ST] или нестабильная стенокардия [НС]). Были включены несколько пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе. Ограниченные данные в отношении пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе не подтверждают, что 2,5 мг Ксарелто два раза в сутки плюс АСК либо в комбинации с АСК плюс клопидогрель или тиклопидин, обеспечивает достаточную эффективность у таких пациентов. В базовом, двойном слепом исследовании ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15 526 пациентов в произвольном порядке распределили по схеме 1:1:1 в одну из 3 групп лечения: Ксарелто 2,5 мг перорально два раза в сутки, 5 мг перорально два раза в сутки или плацебо два раза в сутки. Медианное значение времени на лечении составило 13 месяцев, а общая продолжительность лечения достигала почти 3 года.
93,2% пациентов получали сопутствующее лечение АСК плюс тиенопиридин, а 6,8% - только АСК.
Среди пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98,8% получали клопидогрель, 0,9% получали тиклопидин, а 0,3% получали прасугрель.
По сравнению с плацебо, Ксарелто значительно снизил первичную составную конечную точку СС смерти, ИМ или инсульта. Кроме того, вторичная конечная точка 1 (смерть по любой причине, ИМ или инсульт) также была значительно снижена (см. Таблицу 3). Пациенты с ЗСН в анамнезе получали значительную выгоду от лечения ривароксабаном (см. Таблицу 3). Дополнительный анализ показал различия в частоте возникновения тромбоза стента, по сравнению с плацебо, в группах 2,5 мг два раза в сутки (ОР: 0,70, 95% ДИ: 0,51, 0,97) и 5 мг два раза в сутки (ОР: 0,70, 95% ДИ: 0,51, 0,98) (см. Таблицу 3). Показатели частоты возникновения главного исхода в отношении безопасности (явление обширного кровотечения при ТПИМ (тромболизис при инфаркте миокарда), не связанном с АКШ (аортокоронарное шунтирование)) были выше среди пациентов, которых лечили Ксарелто, чем у пациентов, которые получали плацебо (см Таблицу 4), так же как и показатели частоты возникновения угрожающих жизни явлений кровотечения, однако были сбалансированными между группами Ксарелто и плацебо в отношении следующих компонентов - смертельных явлений кровотечения, гипотензии, требующей лечения с помощью внутривенных инотропных средств, и хирургического вмешательства в связи с
продолжающимся кровотечением.
Пациенты получали первую дозу Ксарелто не ранее чем через 24 часа, а также по прошествии периода до 7 дней (в среднем 4,7 дня) после размещения в стационаре, а также как можно раньше после стабилизации индексного явления ОКС, включая процедуры реваскуляризации, а также в момент прекращения парентеральной антикоагуляционной терапии.
Оба режима приема ривароксабана - 2,5 мг два раза в сутки и 5 мг два раза в сутки - были эффективными в последующем снижении частоты возникновения СС явлений на фоне стандартного антитромбоцитарного лечения. Режим 2,5 мг два раза в сутки снизил смертность, при этом имеются свидетельства того, что при более низкой дозе существует более низкий риск возникновения кровотечения, поэтому ривароксабан 2,5 мг два раза в сутки следует применять для предупреждения СС явлений у пациентов после ОКС, в комбинации только с АСК или с АСК плюс тиенопиридин.
Таблица 1: Результаты эффективности из исследования фазы III ATLAS TIMI51
| Популяция исследования | Пациенты с недавним острым коронарным синдромом а) | |||
| Дозирование лечения | Ксарелто 2,5 мг внутрь 2 р. в день N=5114 n(%) Отношение рисков (95% ДИ) Р-значение b) | Ксарелто 5 мг внутрь 2 р.в день N=5115 n(%) Отношение рисков (95% ДИ) Р-значение b) | СовокупноN=10229 n(%) Отношение рисков (95% ДИ) Р-значение b) | ПлацебоN=5113 n(%) |
| Сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт* | 313 (6,1%)0,84 (0,72, 0,97)Р=0,020 | 313 (6,1%) 0,85 (0,73, 0,98) Р=0,028 | 626 (6,1%)0,84 (0,74, 0,96)Р=0,008 | 376 (7,4%) |
| Смерть по любой причине, ИМ или инсульт* | 320 (6,3%)0,83 (0,72, 0,97) Р=0,016 | 321 (6,3%) 0,84 (0,73, 0,98) Р-0,025 | 641 (6,3%) 0,84 (0,74, 0,95) Р=0,006 | 386 (7,5%) |
| Сердечно-сосудистая смерть | 94(1,8%)0,66 (0,51,0,86)Р=0,002** | 132 (2,6%)0,94 (0,75, 1,20)Р=0,633 | 226 (2,2%)0,80 (0,65, 0,99)Р=0,038** | 143 (2,8%) |
| Смерть | 103 (2,0%)0,68 (0,53, 0,87)Р=0,002** | 142 (2,8%) 0,95 (0,76, 1,19) Р=0,662 | 245 (2,4%)0,81 (0,66,1,00)Р=0,044** | 153 (3,0%) |
| ИМ (MI) | 205 (4,0%)0,90 (0,75, 1,09) Р=0,270 | 179 (3,5%)0,79 (0,65, 0,97)Р=0,020** | 384 (3,8%)0,85 (0,72, 1,00)Р=0,047** | 229 (4,5%) |
Таблица 2: Результаты эффективности из исследования фазы III ATLAS TIMI51
| Популяция исследования | Пациенты с недавним острым коронарным синдромом | |||
| Дозирование лечения | Ксарелто 2,5 мг внутрь 2 р. в день N=5114 n (%) Отношение рисков (95% ДИ) Р-значение b) | Ксарелто 5 мг внутрь 2 р. в день N=5115 n (%) Отношение рисков (95% ДИ) Р-значение b) | СовокупноN=10229 n (%) Отношение рисков (95% ДИ) Р-значение b) | ПлацебоN=5113 n (%) |
| Инсульт | 46 (0,9%)1,13 (0,74,1,73) Р=0,562 | 54 (1,1%)1,34 (0,90, 2,02) Р=0,151 | 100 (1,0%) 1,24 (0,86, 1,78) Р=0,246 | 41 (0,8%) |
| Сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт в подгруппе пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе | 59/562 (10,5%)0,58 (0,42, 0,81) Р=0,016 ** | 64/574 (11,1%)0,61 (0,44, 0,83) Р=0,030 ** | 123/1136 (10,8%)0,59 (0,45,0,78) Р=0,006 ** | 96/558 (17,2%) |
| Тромбоз Стентас | 61 (1,2%)0,70 (0,51, 0,97) Р=0,033 ** | 61 (1,2%)0,70 (0,51,0,98) Р=0,034 ** | 122 (1,2%)0,70 (0,53, 0,92) Р=0,011 ** | 87 (1,7%) |
а) модифицированная популяция ITT (популяция всех пациентов с назначенным лечением
b) относительно плацебо; логранговое р-значение
с) общая популяция ITT
* статистически превосходящее
** номинально значимое
Таблица 3: Результаты безопасности и исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51 фазы III
| Популяция исследования | Пациенты с недавним острым коронарным синдромом | |||
| Дозирование лечения | Ксарелто 2,5 мг внутрь2 р. в день N=5115 n(%) Отношение рисков (95% ДИ)Р-значение b) | Ксарелто 5 мг внутрь2 р.в день N=5110 n (%) Отношение рисков (95% ДИ)Р-значение b) | N=10225 п (%) Отношение рисков (95% ДИ) Р-значение b) | N=5125 n (%) |
| Явление массивного кровотечения при ТПИМ, не связанном с АКШ* | 65 (1,3%)3,46 (2,08, 5,77)Р=<0,001 | 82(1,6%)4,47 (2,71,7,36)Р=<0,001 | 147 (1,4%)3,96 (2,46, 6,38)Р=<0,001 | 19 (0,4%) |
| ТПИМ, представляющий угрозу жизни | 41 (0,8%) | 57(1,1%) | 98 (1,0%) | 19 (0,4%) |
| Фатальный эпизод кровотечения | 6(0,1%) | 15 (0,3%) | 21 (0,2%) | 9 (0,2%) |
| Симптоматическое внутричерепное кровоизлияние | 14 (0,3%) | 18(0,4%) | 32 (0,3%) | 5 (0,1%) |
| Гипотензия, требующая лечения с помощью внутривенных инотропных средств | 3 (0,1%) | 8 (0,2%) | И (0,1%) | 3 (0,1%) |
| Хирургическое вмешательство в связи с продолжающимся кровотечением | 7 (0,1%) | 6 (0,1%) | 13 (0,1%) | 9 (0,2%) |
| Переливание 4 и более единиц крови в течение 48 часов | 19 (0,4%) | 29 (0,6%) | 48 (0,5%) | 6 (0,1%) |
* статистически значимый
Фармакокинетика
Всасывание и биодоступность
Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Смакс) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки.
Биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80-100%), не зависит от приема пищи. Ксарелто 10 мг можно назначать во время еды или независимо от приема пищи. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%. Всасывание ривароксабана зависит от участка высвобождения препарата в желудочно-кишечном тракте. Сообщается о снижении AUC и Сmах на 29% и 56%, по сравнению с таблетками, когда гранулы ривароксабана высвобождаются в проксимальных отделах тонкой кишки. В дальнейшем воздействие уменьшается, когда препарат высвобождается в дистальных отделах тонкой кишки либо в восходящей кишке. Следует избегать введения ривароксабана дистально к желудку, поскольку это может привести к снижению всасывания и воздействия препарата, связанного с этим. Биодоступность (AUC и Сmах) была сопоставима для 20 мг ривароксабана, введенного перорально в виде раздробленной таблетки, смешанной с яблочным пюре, или разбавленного в воде и введенного через желудочный зонд, после чего следовал прием жидкой пищи, по сравнению с цельной таблеткой. С учетом предсказуемого, пропорционального дозе фармакокинетического профиля ривароксабана, значение биодоступности, полученное в данном исследовании, вероятнее всего применимо и к более низким дозам ривароксабана.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - средний, Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
Приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболической деградации и в дальнейшем в равных частях выводится с мочой и калом. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также за счет независимых от системы цитохрома Р450 механизмов. Окислительная деградация морфолиновой группы и гидролиз амидных групп являются основными участками биотрансформации.
Согласно полученным in vitro данным ривароксабан является субстратом для белков- переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Всrр (белка устойчивости к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.
Пол/Пожилой возраст
У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного (кажущегося) общего и почечного клиренса.
У мужчин и женщин клинически релевантные различия фармакокинетики не обнаружены. Масса тела
Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %). Детский возраст
Данные по этой возрастной категории отсутствуют.
Этнические различия
Клинически релевантные различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Печеночная недостаточность
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз заболеваний печени, главным образом, цирроза печени. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, критическим моментом нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует со структурой классификации. В дальнейшем вопрос о лечении таких пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от классификации Чайлд-Пью.
Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые связаны с коагулопатией, приводящей к клинически релевантному риску кровотечений.
У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс A по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) показателей в контрольной группе здоровых испытуемых. Релевантные различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У больных циррозом печени со печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значимо повышенной (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значимо сниженного клиренса лекарственного вещества, указывающего на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При проведении пробы на свертывание с определением протромбинового времени оценивается внешний путь, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.
Почечная недостаточность
У больных с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которую определяли по клиренсу креатинина.
У больных с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин.), среднетяжелой (клиренс креатинина 30-49 мл/мин.) или тяжелой (клиренс креатинина 15-29 мл/мин.) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций Ксарелто в плазме (AUC), соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза, по сравнению со здоровыми добровольцами; при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2, 2 и 2,4 раза.
Данные о применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют.
Ксарелто следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) из-за увеличения риска кровотечения и тромбоза вследствие основного заболевания.
Совместное введение мощных индукторов CYP ЗА4 .
В испытании фазы I, введение Ксарелто совместно с мощным индуктором CYP ЗА4 и Р-гликопротеина рифампицином привело приблизительно к 50%-му снижению среднего значения AUC ривароксабана при одновременном снижении его фармакодинамических эффектов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).
В испытании фазы IIа, фармакокинетика/фармакодинамика адаптированного режима дозирования ривароксабана (30 мг дважды в день в течение первых 3 недель лечения, затем 20 мг дважды в день) изучалась среди 19 пациентов, которых лечили от ТГВ или ТЭЛА, и которые совместно принимали мощный индуктор CYP ЗА4 и Р-гликопротеина (рифампицин или фенитоин). Адаптированный режим дозирования для данных пациентов продемонстрировал аналогичную величину воздействия и фармакодинамику по сравнению с пациентами, которых лечили от ТГВ (15 дважды в день в течение первых 3 недель лечения, затем 20 мг один раз в день) без сопутствующего введения какого-либо мощного индуктора CYP 3 A4.
Показания к применению
Ксарелто, совместно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или в комбинации АСК плюс клопидогрель или тиклопидин, показан для профилактики атеротромбоза у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром с повышением сердечных биомаркеров.
Противопоказания
• Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы).
• Сопутствующее лечение с любыми другими антикоагулянтами, например, с нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и т. д.), производными гепарина (фондапаринукс и т. д.), оральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.д.), кроме случаев необходимого перехода терапии на ривароксабан или с ривароксабана или в случае назначения НФГ в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера.
• Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений, которые могут включать имеющиеся в данный момент или недавно перенесенные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечения, недавно перенесенную травму головного или спинного
мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние, обнаруженное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии.
С осторожностью
С осторожностью следует применять препарат:
При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии, сосудистой ретинопатии, при наличии бронхоэктазов или легочном кровотечении в анамнезе, при желудочно-кишечных заболеваниях без активного изъязвления, которые потенциально могут привести к кровотечению (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь).
При лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (30- 49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку концентрация ривароксабана в плазме крови у таких пациентов может значительно повышаться (в среднем в 1,6 раза) и вследствие этого они имеют повышенный риск кровотечения. У пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВП, антиагреганты или другие антитромботические средства). Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечения. Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»),• Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Ксарелто у женщин детородного возраста должен применяться только на фоне эффективных методов контрацепции.
Беременность
Безопасность и эффективность применения Ксарелто® у беременных женщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности.
Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту Ксарелто® противопоказан при беременности (см. раздел «Противопоказания»). Грудное вскармливание
Данные о применении Ксарелто® для лечения женщин в период лактации отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ксарелто® может применяться только после прекращения грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»),
Способ применения и дозы
Внутрь
После острого коронарного синдрома рекомендуемая доза составляет одну таблетку Ксарелто 2,5 мг два раза в сутки. Пациентам также необходимо принимать суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг или суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг в сочетании с суточной дозой клопидогреля 75 мг или стандартной суточной дозой тиклопидина.
Проводимое лечение должно регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Продолжительность лечения составляет 12 месяцев. Лечение может быть продлено до 24 месяцев для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены.
Лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом Ксарелто® следует начинать минимум через 24 часа после госпитализации. Прием препарата Ксарелто® 2,5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.
Препарат Ксарелто® 2,5 мг следует принимать по одной таблетке два раза в день.
Препарат Ксарелто® 2,5 мг следует принимать независимо от приема пищи.
Если доза пропущена, пациент должен продолжить прием препарата Ксарелто® 2,5 мг в обычной дозе, то есть в следующий запланированный в соответствии с рекомендациями прием.
Дополнительная информация для особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения (см. «Противопоказания»)
Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с умеренным нарушением функций печени (класс В по Чайльд-Пью), указывают на значительное увеличение фармакологической активности. Для пациентов с тяжелым нарушением функций печени (класс С по Чайльд-Пью) клинических данных нет в наличии (см. раздел "Противопоказания", "Фармакокинетика”)
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции дозы не требуется, если препарат Ксарелто® применяется у пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 50-80 мл/мин) или средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести (см. раздел “Фармакокинетика”).
Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с тяжелым нарушением функции почек (КК-15-29 мл/мин), указывают на то, что концентрация ривароксабана в плазме крови в данной популяции пациентов значительно повышена. Поэтому у таких пациентов Ксарелто необходимо использовать с осторожностью.
Применение препарата Ксарелто® не рекомендовано у пациентов с КК <15 мл/мин (см. разделы "Меры предосторожности”, "Фармакокинетика”).
Переход с антагонистов витамина К (АВК) на препарат Ксарелто®
При переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто®, значения МНО будут ошибочно завышенными после приема препарата Ксарелто®. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами”).
Переход с терапии препарата Ксарелто® на терапию антагонистами витамина К (АВК)
Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препарата Ксарелто® на терапию АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что во время перехода с терапии препарата Ксарелто® на терапию АВК Ксарелто может способствовать повышению МНО.
У пациентов, которые переходят с терапии препарата Ксарелто® на терапию АВК, последние следует принимать непрерывно до тех пор, пока значение МНО не составит ≥2,0. В первые два дня переходного периода АВК следует применять в стандартных дозах, адаптируя впоследствии дозу АВК в соответствии со значением МНО. Так как пациенты в этот период получают одновременно и препарат Ксарелто® и АВК, МНО следует оценивать не ранее, чем через 24 часа (после первой дозы, но до следующего приема препарата Ксарелто®). Таким образом, после прекращения применения препарата Ксарелто®, МНО в качестве надежной оценки терапевтического эффекта АВК может использоваться не ранее, чем через 24 часа после последнего приема препарата Ксарелто® (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами", “Способ применения и дозы ”).
Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на терапию препаратом Ксарелто®
Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто следует начинать за 0-2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Переход с терапии препарата Ксарелто® на терапию парентеральными антикоагулянтами
Следует отменить препарат Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно будет принимать следующую дозу препарата Ксарелто®.
Дети и подростки (с рождения до 18 лет)
Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены.
Пациенты пожилого возраста
Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
Пол
Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется (см. раздел "Фармакокинетика”). Масса тела
Коррекции дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
Этническая принадлежность
Коррекции дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется (см. раздел "Фармакокинетика ").
Побочное действие
Безопасность препарата Ксарелто® оценивалась в четырех исследованиях III фазы, включавших 6097 пациентов, принимавших препарат Ксарелто® в дозе 10 мг и перенесших серьезные ортопедические операции на нижних конечностях (тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава) и 3997 госпитализированных по поводу соматической патологии пациентов, получавших лечение максимум в течение 39 дней, и в двух исследованиях III фазы по лечению ВТЭ, включавших 2194 пациента, получавших либо по 15 мг препарата Ксарелто® два раза в день в течение 3 недель, после чего следовала доза 20 мг один раз в день, либо до 20 мг один раз в день продолжительностью до 21 месяца.
Кроме того, безопасность препарата Ксарелто® также оценивалась у 7750 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий из двух исследований фазы III, получивших, по крайней мере, одну дозу препарата Ксарелто®, а также на 10225 пациентах с ОКС, которые получили минимум одну дозу препарата Ксарелто®, составляющую либо 2,5 мг (два раза в сутки), либо 5 мг (два раза в сутки), в сочетании либо с ацетилсалициловой кислотой, либо с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем или тиклопидином.
В связи с фармакологическим механизмом действия, применение препарата Ксарелто® может быть связано с повышением риска скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск кровотечения может быть повышенным в таких группах пациентов, как, например, пациенты с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или принимающих сопутствующие лекарственные препараты, оказывающие влияние на гемостаз (см. раздел «Применение с осторожностью»)
Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие, как боли в грудной клетке или
стенокардия.
При применении препарата Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром длительного сдавления и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения.
Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при использовании Ксарелто приведена в таблице ниже. В рамках каждой гр