Инструкция по применению Леналидомид (Капсулы): описание, состав, ФТГ, МНН

Капсулы твердые желатиновые, белого цвета, с надписью «NAT» на крышечке, а на корпусе – «5 mg» для дозировки 5 мг, «10 mg» для дозировки 10 мг, «15 mg» для дозировки 15 мг, «25 mg» для дозировки 25 мг.

Состав на 1 капсулу

Активное вещество: леналидомид 5 мг, 10 мг, 15 мг или 25 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная.

Состав твердой желатиновой капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), чернила. Состав чернил: шеллак, пропиленгликоль, железа оксид черный, калия гидроксид.

Форма выпуска

Капсулы 5, 10,15 и 25 мг.

Прочие иммунодепрессанты.

Код ATX: L04AX04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Леналидомид обладает противоопухолевыми, антиангиогенными, проэритропоэтическими и иммуномодулирующими свойствами. Относится к представителям нового класса противоопухолевых иммуномодулирующих лекарственных средств (IMiDs) Противоопухолевая активность леналидомида: ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, особенно клеток множественной миеломы (ММ), а также клеток, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5, путем остановки клеточного цикла и индукции каспаз-зависимого апоптоза. Для ММ такой механизм действия доказан как у пациентов, так и в культуре клеток.

Иммуномодулирующие свойства леналидомида проявляются индукцией пролиферации Т-клеток и повышением синтеза ИЛ-2 и интерферона-1 у, повышением абсолютного количества и цитотоксической активности собственных клеток-киллеров, а также способностью угнетать секрецию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-12 из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).

Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС- стимулированных ПМКК, вследствие чего происходит подавление экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2.

Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид подавляет синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста, как было показано in vitro на модели рака предстательной железы (клеточная линия РС-3).

На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует образование фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34+ стволовых гемопоэтических клеток.

При миелодиспластическом синдроме (МДС) с делецией 5q леналидомид избирательно ингибирует развитие аномального клона путем повышения апоптоза клеток с цитогенетическим дефектом.

Леналидомид напрямую связывается с белком цереблоном, который является компонентом куллинового кольца ЕЗ убиквитин-лигазного комплекса, содержащего ДНК повреждающий-связывающий протеин 1 (DDB1), куллин (CUL 4) и регулятор куллина l(Roc 1). В присутствии леналидомида целеброн связывается с субстратными протеинами (Aiolos и Ikaros – являются лимфоидными транскрипциональными факторами), что приводит к их убиквитинации и деградации, проявляющихся цитотоксическими и иммуномодулирующими эффектами.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность леналидомида была оценена в пяти испытаниях III фазы у пациентов с вновь диагностированной ММ, в двух испытаниях III фазы у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ММ, в одном испытании III фазы и одном испытании II фазы у пациентов с МДС, в одном испытании II фазы у пациентов с мантийноклеточной лимфомой (МКЛ).

Вновь диагностированная множественная миелома

Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аТГСК)

Оценка эффективности и безопасности поддерживающей терапии леналидомидом была проведена в двух многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебоконтролируемых испытаниях III фазы с двумя параллельными группами: CALGB 100104 и IFM 2005-02.

CALGB100104

В испытание были включены пациенты в возрасте от 18 до 70 лет с активной формой ММ, требующие лечения, без отметки о прогрессировании после начальной терапии.

Пациенты распределялись случайным образом в соотношении 1:1 в течение 90–100 дней после ТАГСК и получали леналидомид или плацебо. Поддерживающая доза составила 10 мг в день с 1 по 28 день повторяющегося 28-дневного цикла (увеличение дозы до 15 мг в день через 3 месяца при отсутствии признаков интоксикации). Лечение продолжалось до наступления прогрессирования.

Первичной конечной точкой эффективности в данном исследовании являлась выживаемость без прогрессирования (PFS) со дня рандомизации до начала прогрессирования или смерти (что наступит раньше); эффективность по общей выживаемости (OS) в данном исследовании определялась в качестве дополнительной конечной точки. Всего было включено 460 пациентов: 231 пациент – в группу леналидомида и 229 пациентов – в группу плацебо. Группы были сбалансированы по демографическим характеристикам, а также сопутствующим заболеваниям.

Расслепление исследования проводилось согласно рекомендациям комиссии по проверке данных после преодоления уровня PFS, установленного в предварительном промежуточном анализе. После расслепления пациентам из группы плацебо было разрешено перейти в группу лечения леналидомидом до прогрессирования заболевания.

Результаты PFS после расслепления на 17 декабря 2009, следующие за предварительным промежуточным анализом (15,5 месяцев наблюдения), показали снижение риска прогрессирования заболевания или наступления смерти в группе леналидомида на 62% (HR = 0,38; 95% ДИ 0,27, 0,54; р < 0,001). Медиана общей PFS составила 33,9 месяцев (95% ДИ NE, NE) в группе леналидомида по сравнению с 19,0 месяцами (95% ДИ 16,2, 25,6) в группе плацебо.

Наибольшие значения PFS наблюдались как в подгруппе пациентов, достигших полного ответа (complete response – CR), так и в подгруппе пациентов, не достигших CR. Результаты исследования по состоянию на 1 февраля 2016, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Обзор данных по эффективности

ДИ = доверительный интервал; НК = соотношение рисков (Hazard ratio); NE = ye определено; ОS = общая выживаемость; РРS = выживаемость без прогрессирования.

а Медиана рассчитана по методу Каплана–Мейера.

ь 95% ДИ медианы.

с Рассчитано на основании модели пропорциональных рисков Кокса, которая рассматривает функциональные риски, связанные с указанными группами.

d Значение р рассчитано по неранжированному логарифмическому тесту разностей кривых Каплана–Мейера между исследуемыми группами.

е Исследовательская конечная точка (PFS2). Прием леналидомида пациентами в группе плацебо, которые после расслепления испытания до прогрессирования заболевания начали получать леналидомид как терапию второй линии, не учитывался.

f Медиана для периода наблюдения после аТГСК для всех выживших пациентов.

Даты оценки промежуточных результатов исследования: 17 декабря 2009 и 1 февраля 2016.

В исследование были включены пациенты в возрасте <65 лет на момент установления диагноза, которым была выполнена аТГСК, достигшие минимум стабильного ответа ко времени восстановления гематологических показателей. Пациенты распределялись случайным образом в соотношении 1:1 для назначения леналидомида или плацебо (10 мг в день с 1 по 28 день повторяющихся 28-дневных циклов (увеличение дозы до 15 мг в день через 3 месяца при отсутствии признаков дозолимитирующей токсичности) после двух курсов консолидации леналидомидом (25 мг/день, с 1 по 21 день каждого из 28-дневных циклов). Лечение продолжалось до наступления прогрессирования заболевания.

Первичная конечная точка – PFS со дня рандомизации до начала прогрессирования или смерти (что наступит раньше); эффективность по общей выживаемости (OS) в данном исследовании определялась в качестве дополнительной конечной точки. Всего было включено 614 пациентов: 307 пациентов – в группу леналидомида и 307 пациентов – в группу плацебо.

Расслепление исследования проводилось согласно рекомендациям комиссии по проверке данных после преодоления уровня PFS, установленного в предварительном промежуточном анализе. После расслепления пациенты из группы плацебо не переходили в группу леналидомида до начала прогрессирования заболевания. Группа леналидомида была закрыта из соображений безопасности после обнаружения дисбаланса по критерию развития второй первичной опухоли.

Результаты PFS после расслепления на 7 июля 2010 года, следующие за предварительным промежуточным анализом (31,4 месяца наблюдения), показали снижение риска прогрессирования заболевания или наступления смерти в группе леналидомида на 48% (HR = 0,52; 95% ДИ 0,41, 0,66; р < 0,001). Медиана общей PFS составила 40,1 месяца (95% ДИ 35,7, 42,4) в группе леналидомида по сравнению с 22,8 месяца (95% ДИ 20,7, 27,4) в группе плацебо.

Более низкие значения PFS наблюдались в подгруппе пациентов, достигших CR, по сравнению с подгруппой пациентов, не достигших CR.

Обновленные значения PFS на 1 февраля 2016 года (96,7 месяца наблюдения) подтвердили сохранение преимущества в группе леналидомида: (HR = 0,57; 95% ДИ 0,47, 0,68; р < 0,001). Медиана общей PFS составила 44,4 месяца (95% ДИ 39,6, 52,0) в группе леналидомида по сравнению с 23,8 месяца (95% ДИ 21,2, 27,3) в группе плацебо. Для PFS2 значение HR составило 0,80 (95% ДИ 0,66, 0,98; р = 0,026) для леналидомида по сравнению с плацебо. Медиана общей PFS2 составила 69,9 месяца (95% ДИ 58,1, 80,0) в группе леналидомида по сравнению с 58,4 месяца (95% ДИ 51,1, 65,0) в группе плацебо. Для OS значение HR составило 0,90: (95% ДИ 0,72, 1,13; р = 0,355) в группе леналидомида по сравнению с плацебо. Медиана времени общей выживаемости составила 105,9 месяца (95% ДИ 88,8, NE) в группе леналидомида по сравнению с 88,1 месяца (95% ДИ 80,7,108,4) в группе плацебо.

• Применение леналидомида в комбинации с дексаметазоном у пациентов, не подвергавшихся аТГСК

Оценка эффективности и безопасности леналидомида была проведена в многоцентровом, рандомизированном, открытом исследовании III фазы с тремя группами (ММ-020) у пациентов в возрасте старше 65 лет или у пациентов моложе 65 лет, которые не являлись кандидатами на пересадку костного мозга из-за отказа, или по причине недоступности пересадки из-за высокой стоимости, или по другой причине. В исследовании (ММ-020) использовалась комбинированная терапия леналидомидом и дексаметазоном, которая назначалась в течение двух разных периодов: до наступления прогрессирования (ветвь исследования Rd) или в течение 18 28-дневных циклов [72 недели, ветвь – Rd18]).

Сравнение проводилось со схемой мелфалан+преднизон+талидомид (ветвь – МРТ), которая назначалась длительностью не более 12 42-дневных циклов (72 недели). Пациенты распределялись случайным образом в соотношении 1:1:1. Пациенты были разделены по возрасту (≤75 в сравнении с >75 лет), стадии заболевания (ISS I или II стадии в сравнении с III стадией по ISS) и стране.

Пациенты в группах Rd и Rd18 получали леналидомид в дозе 25 мг один раз в день с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла, согласно протоколу группы. Дексаметазон назначался в дозе 40 мг один раз в день на 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла. Начальная доза и режим приема в группах Rd и Rd18 корректировались с учетом возраста, наличия заболеваний почек (см. раздел 4.2). Пациенты старше 75 лет получали дексаметазон в дозе 20 мг один раз в день на 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла. Все пациенты в течение исследования получали профилактические антикоагулянты (низкомолекулярный гепарин, варфарин, гепарин, низкие дозы аспирина.

Первичная конечная точка эффективности в данном исследовании – это выживание без прогрессирования (PFS). Всего было включено 1623 пациента: 535 пациентов в группу Rd, 541 пациент – в группу Rd18 и 547 пациентов – в группу МРТ. Группы были сбалансированы на основании исходных демографических характеристик и сопутствующих заболеваний. В целом, пациенты в исследовании имели конечную стадию заболевания: из всех пациентов в исследовании ISS III степени была у 41%, у 9% была тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина [CLcr] < 30 мл/мин). Средний возраст пациентов в трех группах был 73 года.

После проведения обновленного (на 3 марта 2014) анализа PFS, PFS2 и OS медиана периода наблюдения составила 45,5 месяца для всех выживших пациентов. Результаты исследования приведены в таблице 2.

Таблица 2. Обзор данных по эффективности

АМТ = антимиеломная терапия; ДИ = доверительный интервал; СR = полный ответ; d =d низкая доза дексаметазона; НR =R соотношение рисков (Hazard ratio); IMWG = Международная рабочая группа по миеломе; IRAC = Независимый комитет по ответам на судебные решения; М = мелфалан; NE = нe определено; OS = общая выживаемость; Р = преднизон; РFS =FS выживаемость без прогрессирования; РR = частичный ответ; R = леналидомид; Rd = Rd назначали до прогрессирования заболевания; Rd18 = Rd назначали в течение 18 циклов; SE =SE стандартная ошибка; Т = талидомид; VGPR =очень хороший частичный ответ.

а Медиана рассчитана по методу Каплана–Мейера.

b 95% ДИ медианы.

с Рассчитано на основании модели пропорциональных рисков Кокса, которая рассматривает функциональные риски, связанные с указанными группами.

d Значение р рассчитано по неранжированному логарифмическому тесту разностей кривых Каплана–Мейера между исследуемыми группами.

е Исследовательская конечная точка (PFS2).

f Медиана является одновариантной без корректировки на чувствительность.

g Лучшая оценка ответов на лечение в течение фазы терапии в исследовании (по каждой категории ответа, на 24 мая 2013).

h Результаты по состоянию на 24 мая 2013.

• Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, не подвергавшихся аТГСК

Оценка эффективности и безопасности леналидомида была проведена в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом исследовании III фазы с тремя группами (ММ-015) на пациентах в возрасте 65 лет и старше с показателем креатинина в плазме крови <2,5 мг/дл. В исследовании проводилось сравнение с мелфаланом и преднизоном (группа MPR) с (+R) или без (+р) последующей поддерживающей терапии леналидомидом до прогрессирования заболевания с применением мелфалана и преднизона (группа МРр) в течение не более 9 циклов. Пациенты распределялись случайным образом в соотношении 1:1:1 в три группы. Пациенты были разделены по возрасту (≤75 в сравнении с возрастной группой >75 лет) и стадии заболевания (ISS: I и II стадии в сравнении с пациентами с III стадией заболевания).

В данном исследовании было изучено применение комбинированной терапии MPR (мелфалан в дозе 0,18 мг/кг перорально с 1 по 4 день каждого 28-дневного цикла; преднизон в дозе 2 мг/кг перорально с 1 по 4 день каждого 28-дневного цикла; леналидомид 10 мг в день перорально с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла) для индукционной терапии в течение не более 9 циклов. Пациенты, которые завершали 9 циклов или которые не могли завершить 9 циклов из-за непереносимости, получали далее поддерживающую терапию леналидомидом в дозе 10 мг перорально с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла до прогрессирования заболевания.

Первичная конечная точка эффективности в данном исследовании – это выживание без прогрессирования (PFS). Всего было включено 459 пациентов: 152 пациента – в группу MPR+R (поддерживающая терапия леналидомидом), 153 пациента – в группу MPR+p и 154 пациента – в группу МРр+р. Группы были сбалансированы на основании исходных демографических характеристик и сопутствующих заболеваний. У 50% включенных пациентов в каждой из групп были следующие показатели: ISS III стадии и клиренс креатинина <60 мл/мин. Средний возраст пациентов в группах MPR+R и MPR+p составил 71 год, а в группе МРр+р – 72 года.

После проведения анализа PFS, PFS2 и OS (апрель 2013) медиана периода наблюдения для всех выживших пациентов составила 62,4 месяца. Результаты исследования приведены в таблице 3.

Таблица 3. Обзор данных по эффективности

ДИ = доверительный интервал; СR =R полный ответ; HR = соотношение рисков (Hazard ratio); М = мелфалан; NE = нe определено; OS = общая выживаемость; р = плацебо; Р = преднизон; РD = прогрессирование заболевания; РR = частичный ответ; R = леналидомид; SD =SD стабилизация заболевания; VGPR = очень хороший частичный ответ.

а Медиана рассчитана по методу Каплана–Мейера.

b 95% ДИ медианы.

с Рассчитано на основании модели пропорциональных рисков Кокса, которая рассматривает функциональные риски, связанные с указанными группами.

d Значение р рассчитано по неранжированному логарифмическому тесту разностей кривых Каплана–Мейера между исследуемыми группами.

е Исследовательская конечная точка (PFS2) определялась для всех пациентов (ITT) как время от рандомизации до начала третьей линии антимиеломной терапии (АМТ) или смерти,

f Медиана является одновариантной без корректировки на чувствительность.

g Лучшая оценка ответов на лечение в течение фазы терапии в исследовании (по каждой категории ответа, на 24 мая 2013).

h Результаты по состоянию на 24 мая 2013.

Вспомогательные исследования у пациентов с вновь диагностированной множественной миеломой

Открытое, рандомизированное многоцентровое исследование III фазы (ECOG Е4А03) было проведено с участием 445 пациентов с вновь диагностированной ММ; 222 пациента рандомизированы в группу леналидомид/низкие дозы дексаметазона, а 223 – в группу леналидомид/стандартные дозы дексаметазона. Пациенты в группе леналидомид/стандартные дозы дексаметазона получали леналидомид в дозе 25 мг в день с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла в сочетании с дексаметазоном в дозе 40 мг в дни с 1 по 4, с 9 по 12 и с 17 по 20 каждого из первых четырех 28-дневных циклов. Пациенты в группе леналидомид/низкие дозы дексаметазона получали леналидомид в дозе 25 мг в день с 1 по 21 день каждого 28-дневного цикла в сочетании с дексаметазоном в дозе 40 мг в день в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла. В группе леналидомид/низкие дозы дексаметазона 20 (9,1 %) пациентов прерывали лечение как минимум один раз по сравнению с 65 (29,3%) пациентами в группе леналидомид/стандартные дозы дексаметазона.

По результатам ретроспективного анализа было установлено, что смертность в группе леналидомид/низкие дозы дексаметазона была ниже и составляла 6,8% (15/220) по сравнению с группой леналидомид/стандартные дозы дексаметазона – 19,3% (43/223) в популяции пациентов с вновь диагностированной множественной миеломой. Медиана наблюдения составила 72,3 месяца.

Однако, по мере увеличения продолжительности наблюдения преимущество группы леналидомид/низкие дозы дексаметазона по времени общей выживаемости стало уменьшаться.

Рефрактерная/реиидивирующая множественная миелома с хотя бы одним предшествующим курсом терапии

Оценка эффективности и безопасности леналидомида была проведена в двух многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы в параллельных группах (ММ-009 и ММ-010) у пациентов с множественной миеломой, получавших предшествующее лечение, которым назначали леналидомид в сочетании с дексаметазоном или только дексаметазон. Из 353 пациентов в исследованиях ММ-009 и ММ-010, получавших леналидомид/дексаметазон, 45,6% были в возрасте 65 лет и старше. Из 704 пациентов в исследованиях ММ-009 и ММ-010, прошедших анализ, 44,6% были в возрасте 65 лет и старше.

В обоих исследованиях пациенты из группы леналидомид/дексаметазон (len/dex) принимали леналидомид в дозе 25 мг в день перорально с 1 по 21 день и соответствующую плацебо капсулу один раз в день с 22 по 28 день каждого 28-дневного цикла. Пациенты из группы плацебо/дексаметазон (placebo/dex) принимали 1 капсулу плацебо в день с 1 по 28 день каждого 28-дневного цикла. Пациенты в обеих группах получали дексаметазон в дозе 40 мг в день перорально с 1 по 4, с 9 по 12 и с 17 по 20 дни в течение каждого из первых 4-х 28-дневных циклов. Доза дексаметазона после первых 4 циклов снижалась до 40 мг в день перорально с 1 по 4 день каждого из последующих 28-дневных циклов. В обоих исследованиях лечение продолжали до начала прогрессирования заболевания. В обоих исследованиях допускались корректировки дозы на основании результатов клинических и лабораторных исследований.

Первичная конечная точка эффективности в обоих исследованиях – это время до начала прогрессирования (ТТР). Всего в исследование ММ-009 было включено 353 пациента, из них 177 пациентов – в группу len/dex и 176 пациентов – в группу placebo/dex. В исследование ММ-010 был включен 351 пациент, из них 176 пациентов – в группу len/dex и 175 пациентов – в группу placebo/dex.

В обоих исследованиях группы были сбалансированы на основании исходных демографических характеристик и сопутствующих заболеваний. У обеих популяций пациентов средний возраст составил 63 года, соотношение мужчин и женщин было сопоставимо. Статус ECOG был сопоставим в группах, так же как количество и тип предшествующих курсов терапии.

Предварительный промежуточный анализ обои исследований показал статистически значимое (p < 0,00001) преимущество группы len/dex по первичной конечной точке эффективности ТТР (средняя продолжительность периода наблюдения 98,0 недель) в сравнении с группой дексаметазона. Полный ответ и общая частота ответов были также значимо выше в группе len/dex в обоих исследованиях. По результатам анализа проведено расслепление обоих исследований, чтобы позволить пациентам из группы placebo/dex получать комбинированное лечение.

Расширенный анализ эффективности в периоде наблюдения был проведен при средней продолжительности периода наблюдения в 130,7 недель. В таблице 4 приведены результаты анализа эффективности в период наблюдения – объединение результатов исследований ММ-009 и ММ-010.

В этом объединенном расширенном анализе эффективности в период наблюдения медиана ТТР составила 60,1 недели (95% ДИ: 44,3, 73,1) у пациентов, получавших len/dex (N = 353) против 20,1 недели (95% ДИ: 17,7, 20,3) у пациентов, получавших placebo/dex (N = 351). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 48,1 недели (95% ДИ: 36,4, 62,1) у пациентов, получавших len/dex против 20,0 недель (95% ДИ: 16,1, 20,1) у пациентов, получавших placebo/dex. Средняя продолжительность лечения составила 44,0 недели (мин: 0,1; макс: 254,9) в группе len/dex и 23,1 недели (мин: 0,3, макс: 238,1) в группе плацебо. Частота полных ответов (CR), частичных ответов (PR) и общая частота ответов (CR+PR) в группе len/dex оставалась значимо больше, чем в группе placebo/dex, в обоих исследованиях. Медиана общей выживаемости в расширенном анализе объединенных данных периода наблюдения составила 164,3 недели (95% ДИ: 145,1, 192,6) у пациентов, получавших len/dex против 136,4 недели (95% ДИ: 113,1, 161,7) у пациентов, получавших placebo/dex. Несмотря на то, что 170 из 351 пациентов группы placebo/dex получали леналидомид после начала прогрессирования заболевания или после расслепления исследования, результаты объединенного анализа по общей выживаемости показали статистически значимое преимущество группы len/dex по сравнению с группой placebo/dex (HR = 0,833, 95% ДИ = [0,687, 1,009], р = 0,045).

Таблица 4. Обзор результатов анализа эффективности при расширенном периоде наблюдения – объединенные данные исследований ММ-009 и М-010 (конечная точка 23 июля 2008 и 2 марта 2008, соответственно)

а Двухсторонний логарифмический тест сравнения кривых выживаемости между группами.

b Двухсторонний тест по критерию хи-квадрат с непрерывной корреляцией.

Миелодиспластический синдром

Оценка эффективности и безопасности леналидомида была проведена у пациентов с зависимой от переливания анемией вследствие миелодиспластического синдрома низкого или среднего-1 риска, связанного с делецией в 5 хромосоме (Del 5q), с или без дополнительных цитогенетических отклонений, в двух исследованиях: многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании III фазы с 3 группами, получавшими перорально леналидомид (10 мг и 5 мг) или плацебо (MDS-004); и многоцентровом, открытом исследовании III фазы с одной группой пациентов, получавших леналидомид в дозе 10 мг (MDS-003).

Представленные ниже результаты получены для всей популяции пациентов, сформированной в соответствии с назначенным вмешательством в исследованиях MDS-004 и MDS-003. Отдельно показаны результаты для субпопуляции с Del (5q).

В исследовании MDS-004, в котором 205 пациентов получали леналидомид в дозе 10 мг, 5 мг или плацебо, анализ первичной эффективности включал сравнение частоты ответа (независимость от трансфузии) в группе леналидомида 10 мг и 5 мг по сравнению с группой плацебо (двойной слепой этап 16–52 недели и открытый этап до 156 недель). Пациентам, у которых не проявились даже минимальные признаки эритроидного ответа через 16 недель, лечение прекращали. Пациенты, у которых отмечались минимальные признаки эритроидного ответа, могли продолжать лечение до наступления рецидива, прогрессирования заболевания или появления симптомов неприемлемой токсичности. Пациентам, которые получали плацебо или леналидомид в дозе 5 мг и не достигли даже минимальных признаков эритроидного ответа через 16 недель лечения, разрешалось переходить из группы плацебо в группу леналидомида 5 мг или продолжать лечение леналидомидом в большей дозе (10 мг).

В исследовании MDS-003, в котором 148 пациентов получали леналидомид в дозе 10 мг, первичный анализ эффективности заключался в оценке эффективности лечения леналидомидом по улучшению гемопоэза у пациентов с миелодиспластическими синдромами низкого или среднего-1 риска (таблица 5).

Таблица 5. Обзор результатов по эффективности – исследования MDS-004 (двойной слепой этап) и MDS-003, конечная точка целевой популяции (ITT population)

+ Пациенты, получавшие леналидомид в дозе 10 мг на 21 день 28-дневного цикла.

++ Пациенты, получавшие леналидомид в дозе 5 мг на 28 день 28-дневного цикла.

* Большинство пациентов из группы плацебо вышли из двойной слепой фазы исследования из-за недостаточной эффективности через 16 недель перед тем, как перейти в открытую фазу.

# Связано с повышением Нb > 1 г/дл.

∞ Не достигли (например, медиана не была достигнута).

В исследовании MDS-004 значительно большая доля пациентов с миелодиспластическим синдромом достигла первичной конечной точки (>182 дней) в группе леналидомида 10 мг по сравнению с группой плацебо (55,1% против 6,0%). Среди 47 пациентов с изолированным Del (5q) цитогенетическим отклонением, получавших леналидомид в дозе 10 мг, 27 пациентов (57,4%) достигли отсутствия потребности в трансфузии.

Среднее время наступления эффекта (независимость от трансфузии) в группе леналидомида 10 мг составило 4,6 недели. Медиана продолжительности эффекта не была достигнута ни в одной из групп, но могла превысить 2 года у пациентов из группы леналидомида. Медиана повышения уровня НЬ от исходного уровня в группе 10 мг составила 6,4 г/дл.

Дополнительные конечные точки в исследовании включали цитогенетический ответ (в группе 10 мг минимальный и максимальный цитогенетические ответы наблюдались у 30,0% и 24,0% пациентов, соответственно), оценку Связанного со здоровьем качества жизни (HRQoL) и прогрессирование до острой миелоидной лейкемии. Результаты цитогенетического ответа и HRQoL совпадали с результатами первичной конечной точки, подтверждая преимущество группы леналидомида перед группой плацебо.

В исследовании MDS-003 большая доля пациентов с миелодиспластическим синдромом достигла отсутствия потребности в трансфузии (>182 дней) в группе леналидомида 10 мг (58,1%). Среднее время наступления эффекта составило 4,1 недели. Медиана продолжительности эффекта составила 114,4 недели. Медиана увеличения уровня НЬ составила 5,6 г/дл. Минимальный и максимальный цитогенетические ответы наблюдались у 40,9% и 30,7% пациентов, соответственно.

Большая доля пациентов, набранных в исследования MDS-003 (72,9%) и MDS-004 (52,7%) предварительно получали лекарственные средства, стимулирующее эритропоэз.

Мантийноклеточная лимфома

Оценка эффективности и безопасности леналидомида была проведена у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, устойчивых к последнему режиму лечения или имеющих от одного до трех рецидивов, в многоцентровом, рандомизированном, открытом исследовании II фазы по сравнению с одним средством по выбору исследователя (исследование MCL-002).

В исследование были включены пациенты в возрасте 18 лет и старше с MCL, подтвержденной гистологически и оцененной количественно методом компьютерной томографии. Пациенты должны были получать адекватное предшествующее лечение как минимум один раз до назначения комбинированной химиотерапии. Также пациентам должна была быть не показано проведение интенсивной химиотерапии и/или трансплантации на момент включения в исследование. Пациентов случайным образом распределяли в соотношении 2:1 в группу леналидомида или в контрольную группу. Лечение по выбору исследователя назначалось перед рандомизацией и включало в себя монотерапию одним из следующих медикаментов: хлорамбуцилом, цитарабином, ритуксимабом, флударабином или гемцитабином.

Леналидомид назначали перорально в дозе 25 мг в день в течение 21 дня каждого из 28-дневных циклов до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемых токсических реакций. Пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести получали низкие начальные дозы леналидомида по 10 мг в день по той же схеме.

Исходные демографические характеристики были сопоставимы в группе леналидомида и контрольной группе. В обоих группах пациентов средний возраст составил 68,5 лет, соотношение мужчин и женщин было сопоставимо. Оценки состояния по шкале ECOG были сопоставим в обеих группах, также, как и количество предшествовавших курсов терапии.

В качестве конечной точки первичной эффективности в исследовании MCL-002 использовали выживаемость без прогрессирования (PFS).

Результаты по эффективности для целевой популяции (ITT) были оценены Независимым комитетом (IRC) и представлены в таблице 6.

Таблица 6. Обзор результатов эффективности – исследование MCL-002, целевая популяция