Леналидомид-тф (Капсулы) - инструкция по применению, описание, аналоги препарата

Состав

1 капсула 5 мг содержит:

Активное вещество:

леналидомид – 5,0 мг (в виде премикса с повидоном).

Вспомогательные вещества: маннит (Е421), целлюлоза микрокристаллическая (E460i), кроскармеллоза натрия (Е468), магния стеарат (Е470b).

Состав капсулы (корпус): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171).

Состав капсулы (крышечка): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171).

Состав чернил: шеллак (Е904), этанол безводный (Е1510), изопропиловый спирт, бутанол, пропиленгликоль (Е1520), аммиака раствор концентрированный (Е527), краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид (Е525), вода очищенная.

1 капсула 10 мг содержит:

Активное вещество:

леналидомид – 10,0 мг (в виде премикса с повидоном).

Состав капсулы (корпус): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172).

Состав капсулы (крышечка): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель индигокармин (Е132).

1 капсула 15 мг содержит:

Активное вещество:

леналидомид – 15,0 мг (в виде премикса с повидоном).

Вспомогательные вещества: маннит (Е421), целлюлоза микрокристаллическая (Е4601), кроскармеллоза натрия (Е468), магния стеарат (Е470b);

Состав капсулы (корпус): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171);

Состав капсулы (крышечка): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171), краситель индигокармин (Е132);

1 капсула 25 мг содержит:

Активное вещество:

леналидомид – 25,0 мг (в виде премикса с повидоном).

Состав капсулы (корпус): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171).

Состав капсулы (крышечка): желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е171).

Описание

Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы №4 с непрозрачной крышечкой белого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета с маркировкой черного цвета «RDY» на крышечке и «5 mg» на корпусе; содержимое капсул – белый или почти белый порошок. Капсулы 10 мг: твердые желатиновые капсулы №2 с крышечкой бледно-зеленого цвета и корпусом бледно-желтого цвета с маркировкой черного цвета «RDY» на крышечке и «10 mg» на корпусе; содержимое капсул – белый или почти белый порошок.

Капсулы 15 мг: твердые желатиновые капсулы №1 с крышечкой голубого цвета и корпусом белого цвета с маркировкой черного цвета «RDY» на крышечке и «15 mg» на корпусе; содержимое капсул – белый или почти белый порошок.

Капсулы 25 мг: твердые желатиновые капсулы №0 с непрозрачной крышечкой белого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета с маркировкой черного цвета «RDY» на крышечке и «25 mg» на корпусе; содержимое капсул – белый или почти белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Прочие иммунодепрессанты.

Код ATX: L04AX04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Леналидомид обладает антинеопластическими, антиангиогенными, проэритропоэтиче- скими и иммуномодулирующими свойствами. Леналидомид ингибирует пролиферацию определенных злокачественных гемопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ) и гемопоэтические опухолевые клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5), усиливает опосредованный Т-лимфоцитами и клетками- естественными киллерами (ЕК) иммунитет, увеличивает число ЕК Т-клеток, подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6)) моноцитами. Эффективность и безопасность леналидомида изучали в пяти исследованиях III фазы впервые диагностированной ММ, двух исследованиях III фазы рецидивирующей рефрактерной ММ, в одном исследовании III фазы и одном исследовании II фазы по изучению миелодиспластических синдромов (МДС) и в одном исследовании II фазы мантийноклеточной лимфомы (МКЛ).

По результатам всех проведенных клинических испытаний леналидомид продемонстрировал улучшение общей выживаемости у пациентов с впервые диагностированной/нелеченой лимфомой, особенно в сочетании с дексаметазоном. Проходя поддерживающую терапию леналидомидом, пациенты достигают длительной ремиссии, лекарственное средство существенно увеличивает время до прогрессирования и общую выживаемость.

Фармакокинетика

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм S(–) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

Всасывание

После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом Сmax достигается через 0,5–2 часа после однократного приема. Фармакокинетическое распределение леналидомида имеет линейный характер – Сmax и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы леналидомида не приводят к его кумуляции. Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Сmax и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и,при повторном приеме леналидомида.

По данным популяционного анализа фармакокинетики скорость всасывания леналидомида после приема внутрь одинакова у пациентов с ММ, МДС и МКЛ.

Распределение

In vitro связывание (14С)-леналидомида с белками плазмы больных ММ и здоровых добровольцев составляло 23% и 29% соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в сутки, но не определяется в семенной жидкости спустя 3 дня после прекращения приема лекарственного средства.

Метаболизм и выведение

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и лекарственных средств, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, клинически значимые лекарственные взаимодействия при одновременном назначении леналидомида с субстратами этих изоферментов маловероятны.

По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов ОАТ1 и ОАТ3, полипептида-переносчика органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), переносчика органических катионов ОСТ1 и ОСТ2, белка экструзии лекарственных средств и токсинов МАТЕ1 и переносчиков органических катионов OCTN1 и OCTN2.

По данным исследований in vitro леналидомид не оказывает ингибирующего эффекта на экспортирующую помпу желчных кислот BSEP, BCRP, MRP2, ОAT1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3 или ОСТ2.

Основная часть леналидомида выводится с мочой. Доля почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной почечной функцией составляет 90%. 4% леналидомида выводится с калом. Леналидомид практически не метаболизируется в организме, 82% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют 4,59% и 1,83% от выводимой дозы соответственно. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, и поэтому процесс носит как пассивный, так и активный характер.

При приеме в дозах от 5 до 25 мг/сутки период полувыведения из плазмы составляет приблизительно 3 часа у здоровых добровольцев и от 3 до 5 часов у пациентов с ММ, МДС и МКЛ.

Пожилые пациенты

Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы лекарственного средства и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Почечная недостаточность

Сmax не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КК) ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней, тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышается приблизительно с 3,5 часов (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до 9 часов (у пациентов с КК менее 50 мл/мин). Около 30% лекарственного средства выводится из организма в течение одного 4-часового сеанса диализа.

Печеночная недостаточность

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (N = 16, общий билирубин > 1 и <1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) или ACT > ВГН) указывает на то, что нарушение функции печени легкой степени не оказывает влияния на клиренс леналидомида (концентрацию в плазме). Для пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени данные отсутствуют.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33–135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Доклинические данные о безопасности

По результатам исследования острой токсичности минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли >2000 мг/кг/сутки у грызунов. Доза лекарственного средства, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/сутки, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC. Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сутки в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сутки в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сутки, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC.

В исследованиях мутагенности in vitro не отмечено влияния лекарственного средства на генетическом или хромосомном уровне.

Показания к применению

1. Множественная миелома (ММ):

– в виде монотерапии показан для поддерживающего лечения после трансплантации аутологичных стволовых клеток у взрослых пациентов с впервые диагностированной ММ;

– в виде комбинированной терапии показан для лечения взрослых пациентов ММ, не подлежащих трансплантации аутологичных стволовых клеток;

– в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с ММ, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

2. Миелодиспластический синдром (МДС):

– в качестве монотерапии показан взрослым пациентам с трансфузионно-зависимой анемией в следствие МДС низкого или промежуточного-1 риска, обусловленного цитогенетической аномалией (5q изолированной делецией), при недостаточной эффективности или неприемлемости иных вариантов лечения.

3. Мантийноклеточная лимфома (МКЛ):

– в виде монотерапии показан взрослым пациентам с рецидивирующей или рефрактерной МКЛ.

Противопоказания

– повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам лекарственного средства;

– беременность и период кормления грудью;

– сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности.

Меры предосторожности

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение Леналидомида-ТФ при беременности и кормлении грудью. Леналидомид – структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода. Если леналидомид применяется во время беременности, риск развития врожденных дефектов плода очень высок. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу, имеющему опыт наблюдения беременных женщин, для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для осмотра и клинических рекомендаций.

Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим в период лечения леналидомидом кормление грудью должно быть прекращено.

Фертильность

Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали терапевтические дозы для человека 25 мг и 10 мг приблизительно в 200–500 раз, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили лекарственное средство в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/сутки. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали лекарственное средство во время беременности.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные действия Леналидомида-ТФ, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение, могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения данных видов деятельности.

Особые указания

Программа предохранения от беременности

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности распространяется на женщин детородного возраста с сохраненным детородным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие, а также на мужчин.

Для женщины с несохраненным детородным потенциалом

Пациентка или женщина – сексуальный партнер мужчины-пациента, не считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:

– возраст >50 лет и длительность естественной аменореи >1 года;

– преждевременное угасание функции яичников, подтвержденное гинекологом;

– двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;

– генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки.

Применение Леналидомида-ТФ у женщин с сохраненным детородным потенциалом противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия:

Женщина должна:

– знать о тератогенном действии леналидомида на плод;

– понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после лечения Леналидомидом-ТФ;

– даже в случае аменореи соблюдать все правила эффективной контрацепции;

– быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;

– знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость быстрого обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;

– понимать необходимость незамедлительного приема Леналидомида-ТФ после получения отрицательных результатов теста на беременность;

– осознавать необходимость проведения теста на беременность и выполнять тест каждые 4 недели;

– подтвердить, что понимает риск всех возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения на фоне лечения Леналидомидом-ТФ.

Применение у мужчин

Фармакокинетические данные применения леналидомида у мужчин показали, что в ходе лечения леналидомид обнаруживается в семенной жидкости в очень низкой концентрации и не обнаруживается спустя 3 дня после прекращения приема лекарственного средства здоровыми добровольцами. В качестве меры предосторожности все мужчины, принимающие леналидомид, должны понимать:

– возможный риск тератогенного действия леналидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста;

– необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста, не использующими надежные методы контрацепции, в период лечения и в течение 1 недели после приостановки лечения и/или завершения лечения;

– если женщина-партнер забеременела во время лечения мужчины Леналидомидом-ТФ или сразу же после прекращения терапии, он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, а женщине-партнеру рекомендуется обратиться за консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий лечение Леналидомидом-ТФ женщинам с сохраненным детородным потенциалом, должен:

– удостовериться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;

– получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции:

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии Леналидомидом-ТФ и в течение 4 недель после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь пациентки, которые воздерживаются от гетеросексуальных отношений на протяжении всего указанного срока, что подтверждается документально ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора и начала использования такого метода, среди которых:

– подкожные гормональные имплантаты;

– внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел;

– депо-препараты медроксипрогестерон ацетата;

– перевязка маточных труб;

– вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости);

– прогестиновые таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным ММ в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения Леналидомидом-ТФ и дексаметазоном. Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития тромбоэмболий сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств.

Эффективность гормональных противозачаточных лекарственных средств может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные имплантаты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем. Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки. Тесты на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должны выполняться в присутствии врача для всех женщин с сохраненным детородным потенциалом, включая и тех, которые полностью и непрерывно воздерживаются от гетеросексуальных отношений. После того, как пациентки используют эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу, а затем каждые 4 недели, в том числе и после окончания приема Леналидомида-ТФ. Результаты теста должны подтвердить отсутствие беременности у пациентки на фоне лечения Леналидомидом-ТФ.

Мужчины-пациенты должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения Леналидомидом-ТФ, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер – беременная женщина или женщина с сохраненным детородным потенциалом, не использующая высокоэффективные методы контрацепции (даже если мужчина перенес вазэктомию).

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать Леналидомид-ТФ другим лицам. Неиспользованное лекарственное средство необходимо возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения.

Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего лечения Леналидомидом-ТФ и в течение 1 недели после его окончания.

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

На фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных тромбоэмболий (в основном, тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), а также артериальных тромбоэмболий (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта) у больных ММ. Следовательно, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска тромбоэмболий, в том числе тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному устранению таких факторов риска, как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, лекарственные средства, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие лекарственные средства, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия), должны назначаться с осторожностью больным ММ, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином.

Необходимо внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления одышки, боли в грудной клетке, отека верхних или нижних конечностей.

Для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Если у пациента появляются симптомы тромбоэмболии, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и симптомы тромбоэмболии будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Тяжелыми дозолимитируюшими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита, необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом, затем ежемесячно для мониторинга цитопений. При развитии нейтропении может потребоваться снижение дозы. В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любых повышениях температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрес- сивными лекарственными средствами.

Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у больных ММ при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5,1% в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0,6% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести регистрируются нечасто (0,6% в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0,0% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести отмечается у больных ММ при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (9,9% и 1,4% соответственно у пациентов на фоне лечения леналидомидом/дексаметазоном относительно 2,3% и 0,0% – на фоне лечения плацебо/дексаметазоном). Рекомендуется тщательный контроль врачом и пациентом симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные средства способны повышать склонность к кровотечениям.

Заболевания щитовидной железы

Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения Леналидомида-ТФ.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

При применении леналидомида бьши получены сообщения о развитии прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), включая случаи с летальным исходом. Случаи развития ПМЛ фиксировались в период от нескольких месяцев до нескольких лет после начала приема леналидомида. Как правило, случаи ПМЛ отмечались у пациентов, принимавших одновременно дексаметазон или получивших курс другой иммуносупрессивной химиотерапии. Врачам следует регулярно оценивать пациентов на наличие симптомов ПМЛ и проводить дифференциальную диагностику ПМЛ у пациентов с новыми или ухудшающимися неврологическими, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Пациентам следует посоветовать информировать своих опекунов о получаемом лечении, поскольку они могут заметить симптомы, которых пациент не замечает.

Оценка ПМЛ включает консультацию невролога, проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализ спинномозговой жидкости на наличие JC-вирусной ДНК посредством полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии ткани головного мозга с тестированием на вирус JC. Тем не менее, отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Дополнительное наблюдение и обследование может быть обосновано, если невозможно установить другой альтернативный диагноз. При подозрении на ПМЛ, необходимо приостановить прием леналидомида до тех пор, пока ПМЛ не будет исключена. При подтверждении диагноза ПМЛ, дальнейшее лечение леналидомидом должно быть окончательно прекращено.

Периферическая нейропатия

Нельзя исключить возможность нейротоксического действия Леналидомида-ТФ при длительном его приеме, учитывая структурное подобие молекул леналидомида и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.

Синдром лизиса опухоли

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. За этими пациентами должно быть организовано соответствующее наблюдение; необходимо применение общепринятых профилактических мер.

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций, в том числе о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом. В связи с этим следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о случаях синдрома Стивенса–Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие ССД или ТЭН следует немедленно прекратить применение Леналидомида-ТФ, лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ)

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 пациенто-лет), по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям. Риск развития ПОДЛ следует учитывать перед назначением Леналидомида-ТФ. Врач должен внимательно обследовать пациента с использованием стандартных диагностических методов для выявления ПОДЛ как перед принятием решения о назначении Леналидомида-ТФ, так и в течение всего периода лечения Леналидомидом-ТФ. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Нарушения со стороны печени

У пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном, зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (включая случаи смерти): острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжелой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях факторами риска могут быть: предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение активности ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками.

Часто регистрировались отклонения в результатах оценки функции печени, но обычно они были бессимптомными и обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе. Леналидомид выводится почками. Важно скорректировать дозу лекарственного средства у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения концентраций в плазме крови, которые могут повысить риск развития гематологических побочных эффектов или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при наличии сопутствующего вирусного заболевания печени, или указания на него в анамнезе, или при применении леналидомида в комбинации с лекарственными средствами, вызывающими нарушение функции печени.

Способ применения и дозировка

Лечение Леналидомидом-ТФ должно контролироваться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Для всех показаний, указанных ниже:

• Индивидуальная доза адаптируется на основании клинических данных и результатов лабораторных исследований.

• Корректировка дозы во время лечения и повторного начала терапии рекомендуется при развитии тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени, или другого рода токсичности 3 или 4 степени, которая рассматривается врачом как обусловленная приемом леналидомида.

• В случае нейтропении следует рассмотреть возможность использования гранулоцитарных колониестимулирующих факторов роста.

• Если прошло менее 12 часов с момента пропуска приема лекарственного средства, пациент может