Инструкция по применению Мабтера концентрат (капсулы): описание, состав, ФТГ, МНН

1 мл препарата содержит:

активное вещество: ритуксимаб - 10 мг;

вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат - 7.35 мг, полисорбат 80 - 0.70 мг, натрия хлорид - 9.00 мг, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид (до pH 6.5), вода для инъекций до 1 мл.

Ритуксимаб представляет собой генно-инженерное химерное моноклональное антитело мыши/человека, представленное гликозилированным иммуноглобулином IgGl с человеческим постоянным сегментом и мышиными вариабельными фрагментами легких и тяжелых цепей. Антитела получают из суспензии культуры клеток млекопитающего (клетки яичника китайского хомячка) и очищают с помощью аффинной и ионообменной хроматографии, включая специфическую вирусную инактивацию и процедуры удаления.

Вспомогательные вещества, обладающие известным действием

В 10 мл препарата содержится 2.3 ммоль (52.6) натрия.

Жидкость, от прозрачной до опалесцирующей, от бесцветного до светло-желтого цвета.

Противоопухолевые средства, моноклональные антитела.

Код ATX: L01XC02.

Препарат Мабтера® назначается взрослым по следующим показаниям

Неходжкинская лимфома (НХЛ)

Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее не получавших лечение пациентов.

Поддерживающая терапия у пациентов с фолликулярной лимфомой после ответа на индукционную терапию.

Монотерапия фолликулярной лимфомы III-IV стадии у пациентов с резистентностью к химиотерапии или у пациентов с повторной химиотерапией или последующим после химиотерапии рецидивом.

СD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

В комбинации с химиотерапией у пациентов ранее не получавших терапию, и у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ. Существуют лишь ограниченные данные по эффективности и безопасности у пациентов, ранее получавших лечение моноклональными антителами, включая препарат Мабтера®, либо резистентных к предшествующему лечению препаратом Мабтера® в комбинации с химиотерапией.

Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакодинамика».

Ревматоидный артрит

В комбинации с метотрексатом для лечения ревматоидного артрита (РА) у взрослых с тяжелым течением и активной формой при неадекватном ответе или непереносимости других базисных противоревматоидных препаратов, модифицирующих течение болезни (БПРП), включая один или более ингибиторов фактора некроза опухолей.

Препарат Мабтера® продемонстрировал снижение степени прогрессирования рентгенологически подтвержденной деструкции суставов, а также улучшение физической активности при использовании в комбинации с метотрексатом.

Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и микроскопический полиангиит (МПА)

В комбинации с глюкокортикоидами для индукции ремиссии у взрослых с тяжелой активной формой ГПА (гранулематоз Вегенера) и МПА.

Способ применения и дозирование

Введение препарата Мабтера® следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского работника в учреждении, где, при необходимости, можно незамедлительно провести реанимационные мероприятия (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Премедикацию жаропонижающими и антигистаминными препаратами, например парацетамолом и дифенгидрамином, всегда следует проводить до введения препарата Мабтера®.

У пациентов с неходжкинской лимфомой и ХЛЛ следует оценить необходимость премедикации глюкокортикоидами в том случае, если применение препарата Мабтера® не сопровождается химиотерапией содержащей глюкокортикоиды.

Для снижения частоты и тяжести инфузионных реакций (ИР) премедикация у пациентов с РА, в виде внутривенного введения метилпреднизолона в дозе 100 мг, должна быть завершена за 30 минут до инфузии препарата Мабтера®.

У пациентов с ГПА (гранулематоз Вегенера) и МПА внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг в день рекомендуется проводить на протяжении от 1 до 3 дней до первой инфузии препарата Мабтера® (последнее введение метилпреднизолона может совпадать с днем первой инфузии препарата Мабтера®). После чего необходим пероральный прием преднизолона 1 мг/кг/день (не выше 80 мг/день и снижая дозу в кратчайшие сроки, исходя из клинической оценки) во время и после лечения препаратом Мабтера®.

Дозирование

Перед применением препарата Мабтера® следует проверить инструкцию по медицинскому применению препарата и убедиться, что лекарственная форма препарата («концентрат для приготовления раствора для инфузий» или «раствор для подкожного введения») и дозировка соответствуют назначенным пациенту.

Неходжкинская лимфома

Неходжкинская фолликулярная лимфома

Комбинированное лечение

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией при индукционной терапии у пациентов ранее не получавших терапию или рецидивирующем/рефрактерном течении фолликулярной лимфомы: 375 мг/м2 площади поверхности тела на цикл, общим количеством до 8 циклов. Препарат Мабтера® следует вводить в первый день каждого цикла химиотерапии, после внутривенного введения глюкокортикоида как компонента химиотерапии.

Поддерживающая терапия

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® в качестве поддерживающей терапии у пациентов с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой, ответивших на лечение составляет: 375 мг/м2, 1 раз в 2 месяца (начиная через 2 месяца после введения последней дозы индукционной терапии), в течение не более 2 лет или до прогрессирования заболевания (12 инфузий суммарно).

Рекомендуемая доза препарата Мабтера®, используемая в качестве поддерживающей терапии у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным течением фолликулярной лимфомы, ответивших на индукционную терапию, составляет: 375 мг/м2 площади поверхности тела один раз в 3 месяца (начиная через 3 месяца после введения последней дозы индукционной терапии), в течение не более 2 лет или до прогрессирования заболевания (8 инфузий суммарно).

Монотерапия

• Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® в качестве индукционной терапии у пациентов с фолликулярной лимфомой III-IV стадии, резистентных к химиотерапии или с рецидивирующим течением: 375 мг/м2 площади поверхности тела, 1 раз в неделю на протяжении четырех недель.

Для повторного курса лечения пациентов, ответивших на предыдущую монотерапию препаратом Мабтера®, с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой рекомендуемая доза составляет: 375 мг/м2 площади поверхности тела, 1 раз в неделю на протяжении четырех недель (см. раздел «Фармакодинамика»).

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Препарат Мабтера® следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза: 375 мг/м2 поверхности тела в течение 8 циклов. Доза препарата Мабтера® вводится в первый день каждого цикла химиотерапии, после внутривенного введения глюкокортикоидного компонента схемы CHOP. Эффективность и безопасность препарата Мабтера® не были установлены в комбинации с другими видами химиотерапии при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме.

Коррекция дозы в процессе лечения

Снижать дозу препарата Мабтера® не рекомендуется. Если препарат Мабтера® вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Хронический лимфолейкоз (XЛЛ)

С целью снижения риска синдрома лизиса опухоли у пациентов с ХЛЛ рекомендуется провести профилактические мероприятия с применением адекватной гидратации и средств, снижающих уровень мочевой кислоты, за 48 часов до начала терапии. При уровне лимфоцитов > 25 × 109/л рекомендуется введение преднизона/преднизолона 100 мг внутривенно незадолго до инфузии препарата Мабтера® с целью уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченых пациентов и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ: 375 мг/м2 поверхности тела за день до начала первого цикла лечения с последующим введением в дозе 500 мг/м2 поверхности тела в первый день каждого следующего цикла в течение в общей сложности 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Мабтера®.

Ревматоидный артрит

Пациентам, получающим лечение препаратам Мабтера®, следует выдавать памятку для пациента с каждой инфузией.

Один курс терапии препаратом Мабтера® состоит из двух инфузий по 1000 мг в/в. Рекомендуемая доза препарата Мабтера® - 1000 мг в виде внутривенной инфузии, затем повторное внутривенное введение 1000 мг через 2 недели.

Необходимость в повторных курсах лечения должна быть оценена через 24 недели после предшествовавшего курса. Повторный курс следует провести, если имеет место остаточная активность заболевания, в противном случае - он должен быть отложен до проявления активности заболевания. Имеющиеся данные указывают на то, что клинический ответ, как правило, достигается в течение 16-24 недель после начального курса лечения. Продолжение терапии должно быть тщательно пересмотрено в отношении пациентов, у которых в течение этого периода отсутствуют очевидные доказательства терапевтического эффекта.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит

Рекомендуемая доза препарата Мабтера® для достижения ремиссии ГПА и МПА составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела, 1 раз в неделю в течение 4 недель (всего четыре инфузии).

Пациентам, страдающих ГПА и МПА, рекомендуется проводить профилактику пневмоцистной пневмонии (РСР) во время и после лечения препаратом Мабтера®.

Особые популяции

Дети

Безопасность и эффективность препарата Мабтера® у детей младше 18 лет не установлены. Нет доступных данных.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Способ применения

Приготовленный раствор препарата Мабтера® следует вводить внутривенно капельно через отдельный катетер. Раствор нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Необходим тщательный контроль состояния пациентов на предмет выявления синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). Инфузии пациентам, у которых развились признаки тяжелых реакций, таких как тяжелая одышка, бронхоспазм или гипоксия, должны быть немедленно прекращены. Пациентов с НХЛ следует осматривать на предмет проявлений синдрома лизиса опухоли, включая проведение соответствующих лабораторных исследований, а в случаях легочной инфильтрации, включая проведение рентгенографии органов грудной клетки. Не следует возобновлять инфузии до полного исчезновения всех симптомов и нормализации лабораторных показателей и результатов рентгеновского исследования органов грудной клетки. В таком случае инфузии можно возобновить со скоростью, не превышающей половины от прежней. Возобновление тяжелых нежелательными реакций, требует серьезного дифференцированного решения о прекращении лечения.

Инфузионные реакции легкой и средней степени тяжести (см. раздел «Нежелательные реакции») обычно корригируются снижением скорости инфузии, которая может быть увеличена после уменьшения проявления симптомов.

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии препарата Мабтера® - 50 мг/ч, после первых 30 мин ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие инфузии

Для всех показаний

Последующие инфузии препарата Мабтера® можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Только в отношении Ревматоидного артрита

Альтернативное последующее введение с более высокой скоростью:

В том случае, если отсутствуют серьезные ИР при проведении первого или последующего введения препарата Мабтера® в дозе 1000 мг в стандартном запланированном режиме, возможно проведение второй или последующей инфузии с более высокой скоростью с использованием постоянной концентрации (4 мг/мл в объеме 250 мл). Скорость введения в течение первых 30 минут должна составлять 250 мг/ч, затем - 600 мг/ч на протяжении последующих 90 минут. Если же переносится хорошо более быстрая инфузия - данный режим может быть применен при последующем введении.

Не следует применять альтернативную схему увеличения скорости последующих инфузий у пациентов с клинически значимой кардиоваскулярной патологией, включая аритмии, или с серьезными ИР на терапию биологическими препаратами или ритуксимабом в анамнезе.

Противопоказания при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе

Гиперчувствительность к активному веществу или мышиным белкам, или к любым вспомогательным веществам, перечисленным в разделе «Состав».

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Пациенты с выраженным иммунодефицитом.

Противопоказания при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом, микроскопическом полиангиите

Гиперчувствительность к активному веществу или мышиным белкам, или к любым вспомогательным веществам, перечисленным в разделе «Состав».

Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Пациенты с выраженным иммунодефицитом.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV класс согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или тяжелое, неконтролируемое заболевание сердца (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Особые указания и меры предосторожности

С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств, следует точно записывать (или указывать) в медицинской карте пациента торговое наименование и номер серии введенного препарата.

Вспомогательные вещества: в 10 мл препарата содержится 2.3 ммоль (или 52.6 мг) натрия. Это необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Всем пациентам, принимающим препарат Мабтера® по поводу ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита, при каждой инфузии необходимо выдавать памятку для пациента. Памятка для пациента содержит важную информацию по безопасности для пациентов относительно возможного риска развития инфекций, в том числе прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии.

Имеются очень редкие сообщения о единичных случаях ПМЛ с летальным исходом после применения препарата Мабтера®. Следует проводить периодический мониторинг пациентов на предмет выявления новых или ухудшения имеющихся неврологических симптомов или признаков, указывающих на ПМЛ. Если есть подозрение на ПМЛ, дальнейшее введение препарата должно быть приостановлено до исключения ПМЛ. Лечащий врач должен оценить связь симптомов с неврологическими нарушениями, и если таковые наблюдаются, их принадлежность к ПМЛ. В таком случае показана консультация невролога. При наличии каких-либо сомнений следует дообследовать пациента, в том числе провести МРТ, предпочтительно с контрастированием, анализ спинномозговой жидкости (СМЖ) на ДНК вируса Джона Каннингема (JC) и повторить осмотр невролога.

Врач должен быть особо внимателен к симптомам, указывающих на ПМЛ, которые сам пациент может и не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам следует информировать о лечении своего супруга/супругу или лицо, осуществляющее уход, поскольку они могут заметить симптомы, которые не замечает сам пациент.

Если у пациента развивается ПМЛ, применение препарата Мабтера® должно быть прекращено. После восстановления работы иммунной системы у пациентов с иммунодефицитом и с ПМЛ отмечалась стабилизация или улучшение исхода. Остается до сих пор неизвестным, может ли наступить подобная стабилизация и улучшение исхода в случае раннего выявления ПМЛ и приостановлении терапии препаратом Мабтера®.

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции

Введение препарата Мабтера® сопряжено с развитием инфузионных реакций, которые, возможно, обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Клинически синдром высвобождения цитокинов может быть неотличим от острой реакции гиперчувствительности.

Перечень данных реакций, включающий синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли и анафилактические реакции или гиперчувствительность, описаны ниже. Они не связаны с конкретным путем введения препарата Мабтера® и могут проявиться при любом из них.

В постмаркетинговом периоде применения внутривенной формы препарата Мабтера® сообщалось о тяжелых инфузионных реакциях с летальным исходом, развившихся в интервале от 30 минут до 2 часов после начала первой инфузии внутривенной формы препарата Мабтера®. Они включали легочные проявления и, в некоторых случаях, быстрое развитие синдрома лизиса опухоли, его специфичные проявления в дополнение к лихорадке, ознобу, дрожи, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Тяжелый синдром высвобождения цитокинов характеризуется тяжелой одышкой, часто сопровождающейся бронхоспазмом и гипоксией, а также лихорадкой, ознобами, дрожью, крапивницей и ангионевротическим отеком. Он может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), а также острая дыхательная недостаточность и смерть. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться интерстициальной легочной инфильтрацией или отеком, определяемых при рентгенографии органов грудной клетки. Синдром часто проявляется в течение одного-двух часов после начала первой инфузии. Пациентов с дыхательной недостаточностью или опухолью легкого в анамнезе следует лечить с особой осторожностью, так как риск неблагоприятного исхода для них особенно высок. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов инфузию следует немедленно прекратить (см. раздел «Способ применения и дозирование») и начать интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку за первоначальным улучшением клинической симптоматики может последовать ухудшение, этих пациентов следует тщательно наблюдать до разрешения либо исключения синдрома лизиса опухоли и легочной инфильтрации. Дальнейшее лечение, после полного разрешения симптомов и признаков, редко приводило к развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов.

Пациентов с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (≥ 25 × 109/л) или высокой опухолевой нагрузкой, таких как пациенты с ХЛЛ, у которых имеется высокий риск особо тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует лечить с крайней осторожностью. Во время первой инфузии таких пациентов следует тщательно наблюдать. Возможно использование меньшей скорости первой инфузии у данных пациентов или разделение дозы на два дня во время первого цикла и любых последующих циклов, если количество лимфоцитов еще > 25 × 109/л.

Нежелательные реакции всех видов, связанные с проведением инфузии, наблюдались у 77% пациентов, получавших препарат Мабтера® (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождающийся гипотензией и бронхоспазмом у 10% пациентов), см. в разделе «Нежелательные реакции». Данные симптомы можно обратить, прекратив инфузию препарата Мабтера® и введя жаропонижающие и антигистаминные препараты. Иногда, необходимо использование кислорода, инфузии хлорида натрия или бронходилататоров и глюкокортикоидов. См. выше информацию о тяжелых реакциях синдрома высвобождения цитокинов.

После внутривенного введения белков у пациентов были зарегистрированы анафилактические и другие реакции гиперчувствительности. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные препараты для лечения реакций гиперчувствительности, например, эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть доступны для немедленного использования в случае аллергической реакции во время введения препарата Мабтера®. Клинические проявления анафилаксии могут быть аналогичны клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов (описано выше). О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с синдромом высвобождения цитокинов.

В некоторых случаях дополнительно сообщалось о развитии инфаркта миокарда, мерцательной аритмии, отека легких и острой обратимой тромбоцитопении.

Поскольку во время введения препарата Мабтера® может возникнуть гипотония, возможно, следует отменить антигипертензивные препараты за 12 часов до начала инфузии препарата Мабтера .

Нарушения со стороны сердца

У пациентов, получавших препарат Мабтера®, отмечались стенокардия, аритмии, такие как трепетание и фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Следовательно,

пациентов с заболеваниями сердца и/или кардиотоксичной химиотерапией в анамнезе следует тщательно наблюдать.

Гепатотоксичностью

Хотя препарат Мабтера® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата пациентам с количеством нейтрофилов < 1.5 × 109/л и/или количеством тромбоцитов менее < 75 × 109/л, поскольку опыт его клинического применения у таких пациентов ограничен. Препарат Мабтера® применялся у 21 пациента, перенесшего аутологичную пересадку костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений миелотоксичности.

В ходе лечения препаратом Мабтера® необходимо регулярно определять развернутую формулу крови, включая количество тромбоцитов и нейтрофилов.

Инфекции

Во время терапии препаратом Мабтера® могут возникать тяжелые инфекции, в том числе со смертельным исходом (см. раздел «Нежелательные реакции»). Препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с активными, тяжелыми инфекциями (например, туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. раздел «Противопоказания»),

Врачи должны проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о применении препарата Мабтера® у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут способствовать развитию тяжелых инфекций (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В - включая молниеносный гепатит с летальным исходом у пациентов, получавших препарат Мабтера®. Большинство таких пациентов также получали цитостатическую химиотерапию. Ограниченная информация одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ дает основания полагать, что лечение препаратом Мабтера® может ухудшать исход первичного инфицирования вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения препаратом Мабтера® следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (HBV). Как минимум это должно включать определение HBsAg и НВсАb. Они могут быть дополнены другими соответствующими маркерами согласно локальным руководствам. Пациенты с активным гепатитом В не должны получать лечение препаратом Мабтера®. Серопозитивные по гепатиту В пациенты (или HBsAg, или НВсАb) должны быть осмотрены специалистом по заболеваниям печени до начала лечения и подлежат мониторингу согласно локальным медицинским стандартам для предотвращения реактивации гепатита В.

Во время постмаркетингового использования препарата Мабтера® при НХЛ и ХЛЛ (см. раздел «Нежелательные реакции») очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Мабтера® не изучалась для пациентов с НХЛ и ХЛЛ, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациенты, принимающие препарат Мабтера®, могут получать инактивированные вакцины. Однако при использовании последних частота ответа может быть снижена. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными НХЛ, получавшие монотерапию препаратом Мабтера® по сравнению с контрольной группой здоровых нелеченых добровольцев показали более низкую частоту ответа на вакцинацию сенсибилизирующим антигеном столбняка (16% против 81%) и неоантигеном гемоцианина лимфы улитки (KLH) (4% против 76% при оценке для повышенного более чем в 2 раза титра антител). Учитывая сходство обоих заболеваний, можно предположить, что у пациентов с ХЛЛ будут получены подобные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось.

Средние титры антител к панели антигенов (пневмококк, вирусы гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы) сохранялись в течение не менее 6 месяцев после лечения препаратом Мабтера®.

Кожные реакции

Были зарегистрированы тяжелые реакции со стороны кожи, такие как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, некоторые со смертельным исходом (см. раздел «Нежелательные реакции»). В этом случае, при подозрении на взаимосвязь с приемом препарата Мабтера® следует отменить препарат и не возобновлять его прием.

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит.

Пациенты с ревматоидным артритом, ранее нелеченые метотрексатом (МТХ)

Использование препарата Мабтера® не рекомендуется пациентам с РА, ранее нелеченых метотрексатом, так как благоприятного соотношения риск-польза для них установлено не было.

Инфузионные реакции

Применение препарата Мабтера® сопровождается развитием инфузионных реакций (ИР), которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов или других химических медиаторов. Перед каждой инфузией препарата Мабтера® следует обязательно проводить премедикацию, заключающуюся во введении обезболивающего/жаропонижающего и антигистаминного препарата. Для снижения частоты и тяжести ИР при РА также следует проводить премедикацию глюкокортикоидами, вводимыми внутривенно перед каждой инфузией препарата Мабтера® (см. разделы «Способ применение и дозирование» и «Нежелательные реакции»).

В постмаркетинговом периоде у пациентов с РА отмечались тяжелые ИР с летальным исходом. Большинство ИР по степени тяжести в клинических исследованиях были легкими и средними. Наиболее распространенными были аллергические реакции, такие как головная боль, кожный зуд, першение в горле, покраснение, сыпь, крапивница, гипертензия и гипертермия. Частота ИР с последующими введениями уменьшалась (см. раздел «Нежелательные реакции»). Отмеченные реакции были в основном обратимы, при снижении скорости или прерывании инфузии препарата Мабтера®, введением жаропонижающих, антигистаминных и - в отдельных случаях - кислорода, внутривенным введением хлорид натрия или бронходилататоров и глюкокортикоидов. Необходимо постоянное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердца, а также с сердечно-легочными нежелательные реакциями в анамнезе. В зависимости от степени тяжести ИР и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения препаратом Мабтера®. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купированы, инфузию можно возобновить с уменьшением скорости на 50% (например, со 100 до 50 мг/ч).

Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и ГКС, должны быть доступны в случае развития аллергической реакции на фоне введения препарата Мабтера®.

Данные по безопасности применения препарата Мабтера® у пациентов с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации NYHA) или тяжелым неконтролируемым сердечнососудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера®, отмечались симптомы уже существующей ишемической болезни сердца, таких как стенокардия, а также фибрилляция и трепетание предсердий. Поэтому, до начала лечения препаратом Мабтера®, следует оценить риск развития сердечно-сосудистых осложнений как результата ИР у пациентов с заболеваниями сердца и с сердечно-легочными нежелательными реакциями в анамнезе, а также обеспечить постоянное наблюдение таких пациентов во время введения препарата. Поскольку на фоне введения препарата Мабтера® может развиваться гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата Мабтера®.

ИР у пациентов, страдающих ГПА и МПА были сходны с реакциями пациентов с РА в клинических испытаниях (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Нарушения со стороны сердца

Стенокардия, аритмии, такие как трепетание и фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда были отмечены у пациентов, получавших препарат Мабтера®. Поэтому пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно наблюдать (см. раздел «Инфузионные реакции»).

Инфекции

На основе механизма действия препарата Мабтера® и того факта, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациентов имеется повышенный риск развития инфекции при лечении препаратом Мабтера® (см. раздел «Фармакодинамика»), На фоне терапии препаратом Мабтера® могут развиваться тяжелые инфекции, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Нежелательные реакции»). Препарат Мабтера® не следует назначать пациентам с активными тяжелыми инфекциями (например, туберкулезом, сепсисом и оппортунистическими инфекциями, см. раздел «Противопоказания») или пациентам со значительно ослабленным иммунитетом (например, с очень низким уровнем CD4 или CD8). Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса об использовании препарата Мабтера® у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут способствовать развитию серьезных инфекций, например, гипогаммаглобулинемии (см. раздел «Нежелательные реакции»). Рекомендуется определение уровня иммуноглобулинов до начала лечения препаратом Мабтера®.

Пациентов с признаками и симптомами инфекции на фоне лечения препаратом Мабтера®, следует незамедлительно обследовать и назначить соответствующее лечение. Прежде чем провести очередной курс лечения препаратом Мабтера®, необходимо оценить потенциальный риск инфекций.

Сообщалось об очень редких случаях фатальной прогрессирующей ПМЛ при использовании препарата Мабтера® для лечения РА и аутоиммунных заболеваний, включая системную красную волчанку (СКВ) и васкулит.

Гепатит В

У пациентов с РА, ГПА и МПА, получавших препарат Мабтера®, были отмечены случаи реактивации гепатита В, в том числе со смертельным исходом.

У всех пациентов до начала лечения препаратом Мабтера® следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (HBV). Как минимум это должно включать определение HBsAg и НВсАb. Они могут быть дополнены другими соответствующими маркерами согласно локальным руководствам. Пациенты с активным гепатитом В не должны получать лечение препаратом Мабтера®. Серопозитивные по гепатиту В пациенты (или HBsAg, или НВсАb) должны быть осмотрены специалистом по заболеваниям печени до начала лечения и подлежат мониторингу согласно локальным медицинским стандартам для предотвращения реактивации гепатита В.

Отсроченная нейтропения

Следует определять уровень нейтрофилов крови до начала каждого курса препарата Мабтера® и регулярно до 6 месяцев после прекращения лечения, а также при появлении признаков или симптомов инфекции (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Кожные реакции

Были зарегистрированы тяжелые реакции со стороны кожи, такие как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса-Джонсона, некоторые со смертельным исходом (см. раздел «Нежелательные реакции»). В таком случае следует отменить препарат и не возобновлять его прием.

Иммунизация

До начала терапии препаратом Мабтера® врачу следует определить прививочный статус пациента и соблюдать действующие руководства по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до первого введения препарата Мабтера®.

Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии препаратом Мабтера® не изучалась. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Мабтера® или истощения количества периферических В-клеток не рекомендуется.

У пациентов, получающих лечение препаратом Мабтера®, можно применять инактивированные вакцины. Однако при применении последних может снижаться частота ответа на вакцинацию. В рандомизированном исследовании у пациентов с РА, получавших препарат Мабтера® и метотрексат, отмечали сопоставимую частоту ответа на вакцинацию сенсибилизирующим антигеном столбняка (39% против 42%), сниженную частоту ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину (43% против 82% по крайней мере к двум серотипам пневмококковых антител) и цеоантиген гемоцианина лимфы улитки (KLH) (47% против 93%), при проведении вакцинации через 6 месяцев после введения препарата Мабтера® по сравнению с пациентами, получавшими только метотрексат. Если потребность в вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения препаратом Мабтера® - ее следует завершить не менее чем за 4 недели до начала следующего курса лечения препаратом Мабтера®.

Из практики известно, что при повторном лечении РА препаратом Мабтера® в течение одного года количество пациентов с положительным титром антител к S. pneumoniae, вирусам гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбнячного анатоксина было в целом аналогично количеству пациентов на начальной стадии лечения.

Одновременное/последовательное примен