Инструкция по применению Р-маб (Концентрат): описание, состав, ФТГ, МНН

Состав

на 1 флакон

Объем фасовки
10 мл 30 мл 50 мл
Активное вещество:
Ритуксимаб 100,0 мг 300,0 мг 500,0 мг
Вспомогательные вещества:
Натрия цитрат 73,5 мг 220,5 мг 367,5 мг
Натрия хлорид 90,0 мг 270 мг 450,0 мг
Полисорбат 80 7,0 мг 21,0 мг 35,0 мг
Хлористоводородная кислота концентрированная до рН 6,5 до рН 6,5 до рН 6,5
Вода для инъекций до 10,0 мл до 30,0 мл до 50,0 мл

Описание

Прозрачная, от бесцветного до светло-желтого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое и иммуномодулирующее средство - антитела моноклональные. Код АТХ: L01XC02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активным компонентом препарата Р-Маб® является ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В- клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза.

Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше.

У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. У небольшого числа пациентов наблюдается длительное снижение количества В-клеток (в течение двух и более лет после последней дозы препарата).

У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа CD19-положительных В-клеток до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий ритуксимаба, и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев.

Антихимерные антитела выявлены у 1,1% обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% - с ревматоидным артритом. Антимышиные антитела у обследованных больных не выявлены.

Фармакокинетика

Неходжкинская лимфома

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии

или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и объем распределения в плазме (V1) составляют 0,14 л/день, 0,59 л/день и 2,7 л, соответственно. Медиана терминального периода полувыведения (Т1/2) составляет 22 дня. Исходный уровень CD19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL2 ритуксимаба, вводимого внутривенно в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2 выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня, CD19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53-2,32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1% и 19,0%, соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ (Всемирной Организации Здравоохранения) не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от вышеперечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.

Средняя максимальная концентрация (Сmах) возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243 мкг/мл, после четвертой инфузии - 486 мкг/мл, а после восьмой - 550 мкг/мл. Минимальная и максимальная концентрации препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом CD19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана равновесной концентрации препарата выше. Медиана равновесной концентрации препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.

Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии.

Хронический лимфолейкоз

Средняя максимальная концентрация (Сmах) после пятой инфузии ритуксимаба в дозе 500 мг/м2 составляет 408 мкг/мл.

Ревматоидный артрит

После двух в/в инфузий по 1000 мг с двухнедельным перерывом средняя Сmах ритуксимаба - 369 мкг/мл, средний Т1/2 - 19,2-20,8 дней, средний системный клиренс ?????л/сутки и объем распределения в равновесном состоянии - 4,6 л. После проведения второй инфузии средняя Сmах на -19% выше по сравнению с первой инфузией. При проведении повторного курса лечения фармакокинетические параметры ритуксимаба сопоставимы с первым курсом лечения.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

По данным популяционного фармакокинетического анализа после четырех инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю медиана Т1/2 - 23 дня, средний клиренс - 0.313 л/сутки и объем распределения - 4.5 л.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол: объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Показания к применению

Неходжкинская лимфома

Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, СD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.

Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченых пациентов.

Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию.

СD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.

Хронический лимфолейкоз

В комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию и с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ. Существуют лишь ограниченные данные по эффективности и безопасности у пациентов, ранее получавших лечение моноклональными антителами, включая ритуксимаб, либо резистентных к предшествующему лечению ритуксимабом в комбинации с химиотерапией.

Ревматоидный артрит

Среднетяжелый и тяжелый ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-а), в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

Тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита в комбинации с глюкокортикостероидами.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата Р-Маб или к белкам мыши.

Острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Беременность и период грудного вскармливания.

Тяжелая сердечная недостаточность (IV класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) при ревматоидном артрите.

С осторожностью

Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток > 25 тыс./мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1500/мкл), тромбоцитопения (менее 75000/мкл); хронические инфекции.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.

Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Р-Маб® женщинам во время беременности не изучался.

У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим ритуксимаб не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.

В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Р-Маб® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, чтоиммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молодом, а ритуксимаб был обнаружен в молоке кормящих самок обезьян, женщинам не следует кормить грудью во время лечения ритуксимабом и в течение 12 месяцев после лечения ритуксимабом.

Способ применения и дозы

Правила приготовления и хранения раствора

Необходимое количество препарата Р-Маб® набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.

Так как препарат Р-Маб® не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.

Приготовленный инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8° С.

Приготовленный раствор препарата Р-Маб® вводят только внутривенно, капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!

Рекомендуемая начальная скорость;первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Коррекция дозы в ходе терапии

Снижать дозу препарата Р-Маб® не рекомендуется. Если препарат Р-Маб® вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Стандартный режим дозирования

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная

Перед каждой инфузией препарата Р-Маб® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если препарат Р-Маб® не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

Первоначальная терапия:

монотерапия у взрослых больных: 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель;

в комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м2 в первый день цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии, в течение:

8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон);

8 циклов (цикл: 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон);

8 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами;

6 циклов (цикл: 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон+интерферон).

Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.

Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию):

У ранее нелеченых пациентов: 375 мг/м2 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инфузий). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию ритуксимабом следует прекратить;

При рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375 мг/м2 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Р-Маб® следует прекратить.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Перед каждой инфузией препарата Р-Маб® необходимо проводить премедикацию анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если препарат Р-Маб® не применяется в комбинации с химиотерапией, глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят кортикостероиды.

В комбинации с химиотерапией по схеме CHOP: 375 мг/м2 в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида, 8 циклов. Другие компоненты схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после введения препарата Р-Маб®.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Хронический лимфолейкоз

Перед каждой инфузией препарата Р-Маб® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если ритуксимаб не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию, и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м2 в первый день первого затем 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения препарата Р-Маб®.

Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и уровнем лимфоцитов ˃ 25 тыс./мкл рекомендуется внутривенное введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 час до инфузии ритуксимаба для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Ревматоидный артрит

Перед каждой инфузией препарата Р-Маб® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Кроме того, следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций. Пациенты должны получать 100 мг метилпреднизолона в/в за 30 мин до начала каждой инфузии препарата Р-Маб®.

Первоначальная терапия: 1000 мг в/в капельно, медленно, 1 раз в 2 недели, курс - 2 инфузии.

Повторное применение: необходимость в повторных курсах терапии рекомендуется оценивать через 24 недели после предыдущего курса. Повторное применение проводится в случае наличия остаточной активности заболевания или при повышении активности заболевания более 2.6 по DAS28-COЭ (индекс активности заболевания по 28 суставам и скорости оседания эритроцитов). Повторные курсы могут быть назначены не ранее 16 недель после предыдущего курса.

Рекомендуемый режим дозирования при повторном применении: 1000 мг 1 раз в 2 недели, курс - 2 инфузии.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Время проведения инфузии - 4 ч 15 мин.

Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч. Время проведения инфузии - 3 ч 15 мин.

Альтернативная схема увеличения скорости последующих инфузий у пациентов с ревматоидным артритом

Если у пациента ранее не наблюдалось развития серьезных инфузионных реакций при введении препарата Р-Маб®, альтернативное время проведения последующих инфузий препарата Р-Маб®, разведенного до концентрации 4 мг/мл (250 мл раствора), составляет 120 мин:

в течение первых 30 мин препарат вводят со скоростью 250 мг/ч, последующие 90 мин - со скоростью 600 мг/ч.

В случае хорошей переносимости можно также рекомендовать проведение инфузий продолжительностью 120 мин при последующих инфузиях и курсах.

Не следует применять альтернативную схему увеличения скорости последующих инфузий у пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмиями, а также при наличии в анамнезе серьезных инфузионных реакций на введение биологических препаратов, в том числе ритуксимаба.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

Перед, каждой инфузией препарата Р-Маб® необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).

Рекомендуемый режим дозирования:

Терапию глюкокортикостероидами рекомендуется начинать в течение 2 недель до первой инфузии препарата Р-Маб® или непосредственно в день первой инфузии препарата Р-Маб®: метилпреднизолон (в/в) в дозе 1000 мг/день продолжительностью от 1 до 3 дней, затем пероральный преднизолон в дозе 1 мг/кг/день (но не более 80 мг/день) с постепенным снижением дозы последнего до полной отмены (темпы снижения дозы определяются конкретной клинической ситуацией). Терапия пероральным глюкокортикостероидом может быть продолжена во время и после завершения применения препарата Р-Маб®;

Р-Маб® - 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Во время и после завершения терапии препаратом Р-Маб® у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jiroveci).

Дозирование в особых случаях

Пожилой возраст

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Передозировка

Разовые дозы ритуксимаба выше 1000 мг не изучались. Максимальная доза 5000 мг назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

Сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимаба при постмаркетинговом применении. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В двух случаях отмечены нежелательные явления в виде гриппоподобных симптомов при дозе ритуксимаба 1,8 г и дыхательной недостаточности с летальным исходом при дозе ритуксимаба 2 г.

Побочное действие

Информация по неходжкинской лимфоме и хроническому лимфолейкозу

Общий профиль безопасности ритуксимаба при НХЛ и ХЛЛ основан на данных, полученных в клинических исследованиях и постмаркетинговом наблюдении. В данном случае пациенты получали либо монотерапию ритуксимабом (как индукционную терапию или поддерживающую терапию после индукционной терапии) или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших ритуксимаб, были ИР, развившиеся у большинства из них во время первой инфузии. Частота ИР существенно снижается при последующих введениях и составляет менее 1% после использования 8-й дозы ритуксимаба.

В ходе клинических исследований отмечались инфекции (преимущественно бактериальные и вирусные) приблизительно у 30-55% пациентов с НХЛ и у 35-50% пациентов с ХЛЛ.

Наиболее часто сообщаемыми или наблюдаемыми серьезными побочными реакциями были:

Инфузионные реакции (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли), см. раздел «Особые указания и меры предосторожности».

Инфекции, см. раздел «Особые указания и меры предосторожности».

Реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, см. раздел «Особые указания и меры предосторожности».

Другие серьезные побочные реакции включали реактивацию гепатита В и ПМЛ (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Частота побочных реакций, отмеченных при терапии ритуксимабом, отдельно или в комбинации с химиотерапией, приведена в таблицах ниже. В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке начиная с серьезных реакций. Для описания частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥1/10000 до ˂1/1000), очень редко (<1/10000). Побочные реакции, выявленные только во время постмаркетингового наблюдения и для которых частота не может быть определена, перечислены как «неизвестно».

Таблица 1. Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований или во время постмаркетингового наблюдения у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, получавших монотерапию ритуксимабом / поддерживающую терапию или в комбинации с химиотерапией

Класс систем органов Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко Не известно8
Инфекции и инвазии Бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит Сепсис, +пневмония, +фебрильная лихорадка, +опоясывающий лишай, +инфекции дыхательных путей, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, +острый бронхит, +синусит, гепатит В1 Тяжелая вирусная инфекция2, пневмоцистная пневмония Йировеца ПМЛ
Haрушения со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения, лейкопения, +фебрильная нейтропения, +тромбоц итопения Анемия, +панцитопения, +гранулоцитопения Нарушение свертываемости крови, апластическая анемия,гемолитическая анемия, лимфаденопатия Транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови3 Отсроченная нейтропения3
Нарушения состороны иммунной системы Инфузионные реакции4, ангионевротический отек Гиперчувствительность анафилаксия Синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов4, сывороточная болезнь Острая инфузионная оратимая тромбоцитопения4
Нарушения состороны обмена веществ, метаболизма Гипергликемия, снижение массы тела, периферический отек, отек лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия
Психические нарушения Депрессия, нервозность
Нарушения состороны нервной системы Парестезия, гипестезия, возбуждение, бессонница, вазодилатация, головокружения, беспокойство Извращение вкуса Периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва5 Центральная нейропатия, потеря других видов чувствительности5
Нарушения зрения Нарушение слезоотделения, конъюнктивит Тяжелая потеря зрения5
Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата Звон в ушах, боль в ушах Потеря слуха5
Кардиальные нарушения +Инфаркт миокарда4 и 6, аритмия, +фибрилляция предсердий, тахикардия, +нарушения со стороны сердца +Левожелудочковая недостаточность, +суправентрикулярная тахикардия, +желудочковая тахикардия, +ишемия миокарда, брадикардия Тяжелые заболевания сердца 4 и 6 Сердечная недостаточность 4 и 6
Сосудистые нарушения Гипертензия, ортостатическая гипотония, гипотония Васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит
Нарушения со стороны дыхательной системы Бронхоспазм4, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, усиление кашля, ринит Астма, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия Интерстициальные заболевания легких7 Дыхательная недостаточность4 Легочные инфильтраты
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта тошнота Рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, першение в горле Вздутие живота Желудочно-кишечное прободение7
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Зуд, сыпь, +алопеция Крапивница, повышенное потоотделение, ночные приливы, +заболевания кожи Тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)7
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и заболевания кости Мышечный гипертонус, артралгия, боль в спине, боль в шее, боли
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы Почечная недостаточность4
Общие нарушения и осложнения в месте введения Лихорадка, озноб, астения, головная боль Боль в области опухоли, приливы, недомогание, гриппоподобный синдром, +слобость, +тремор, +полиорганная недостаточность4 Боль в месте инфузии
Исследования Снижение уровня IgG
Для каждой побочной реакции ее частота рассчитана на основании реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций отмеченных знаком «+», где частота рассчитана на основании только тяжелых реакций (≥ 3 степени по Общим критериям токсичности Национального института рака). Здесь фигурируют только наиболее частые из наблюдавшихся реакций в клинических исследованиях.включает в себя первичные инфекции и реактивацию; частота основана на применении схемы R-FC при рецидивирующем / рефрактерном ХЛЛ.см., ниже раздел инфекцийсм. ниже раздел гематологических побочных реакцийсм. ниже раздел инфузионных реакций. Отмечены редкие случаи со смертельным исходомпризнаки и симптомы центральной нейропатии. Выявлялась в разное время на протяжении до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабомотмечались преимущественно у пациентов с ранее перенесенными заболеваниями сердца и/или ассоциированы с инфузионными реакциями.В том числе смертельные случаиЧастота не известна (не может быть оценена на основе имеющихся данных)

Следующие термины были представлены как побочные явления в ходе клинических испытаний, однако, отмечались с аналогичной или более низкой частотой в группах ритуксимаба по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность, нейтропеническая инфекция, инфекции мочевыводящих путей, сенсорные нарушения, гипертермия.

Инфузионные реакции

Во время клинических исследований более чем у 50% пациентов были зарегистрированы признаки и симптомы, указывающие на инфузионные реакции (ИР), которые выявлялись преимущественно при первой инфузии, обычно в течение первых двух часов. Эти симптомы в большинстве случаев включали лихорадку, озноб и тремор. Другие симптомы включали гиперемию, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, повышенную утомляемость, головную боль, першение в горле, ринит, зуд, боль, тахикардию, гипертензию, гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые ИР (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) развивались у 12% пациентов. В. некоторых случаях сообщалось об инфаркте миокарда, фибрилляции предсердий, отеке легких и острой обратимой тромбоцитопении. Обострение уже существующих заболеваний сердца, таких как стенокардия или застойная сердечная недостаточность, или тяжелые нарушения со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность отмечены с низкой или неизвестной частотой. Частота симптомов ИР существенно снижалась при последующих пациентов во время 8-го цикла лечения, в состав которого входило лечение ритуксимабом.

Инфекции

Ритуксимаб вызывает В-клеточное истощение у 70-80% пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови.

О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о Herpes zoster сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали ритуксимаб. Тяжелые инфекции развились примерно у 4% пациентов, получавших ритуксимаб в виде монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-й или 4-й степени тяжести, отмечена на фоне поддерживающей терапии ритуксимабом на протяжении 2 лет по сравнению с группой наблюдения. Не отмечено кумулятивной токсичности относительно инфекций, зарегистрированных после 2-летнего периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о дебюте, реактивации или обострении серьезных вирусных инфекций, в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами являются серьезные вирусные инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирус Джона Канингема (JC) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирус гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникшие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также отмечались во время клинических исследований. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, большинство из которых выявлено у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ частота вирусного гепатита В 3-4 степени (реактивация и дебют) составляла 2% при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0% при лечении по схеме FC (флударабин, циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши отмечалось у пациентов с уже существующей саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи выявлялись при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными.

Гематологические реакции

В клинических исследованиях использования ритуксимаба в режиме монотерапии в течение 4 недель, отклонения в анализах крови были выявлены у меньшего количества пациентов, характеризовались легкой степенью и носили обратимый характер. Тяжелая (3-4-я) степень нейтропении возникала у 4,2% пациентов, анемия - у 1,1 %, а тромбоцитопения -у 1,7%. Во время поддерживающего лечения ритуксимабом продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5% против 2%, 3-4-я степень) и нейтропении (10% против 4%, 3-4-я степень) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота тромбоцитопении была низкой (<1%, 3-4-я степень) и не отличалась между группами лечения. В исследованиях по применению ритуксимаба в комбинации с химиотерапией лейкопения 3-4 степени (R-CHOP 88% по сравнению с CHOP 79%, R-FC 23% по сравнению с FC 12%), нейтропения (R-CVP 24% по сравнению с CVP 14%, R-CHOP 97% по сравнению с CHOP 88%, R-FC 30% по сравнению с FC 19% при ранее нелеченом ХЛЛ), панцитопения (R-FC 3% по сравнению с FC 1% при нелеченом ХЛЛ) обычно отмечались с более высокой частотой по сравнению с применением только химиотерапии. Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с высокой частотой развития инфекций и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, которые получали только химиотерапию. В исследованиях у пациентов с ранее нелеченым и рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ установили, что у 25% пациентов, получавших R-FC нейтропения была длительной (определена как уровень нейтрофилов 1×109/л между 24 и 42 днем после введения