Описание
Розувастатин-ЛФ 40 мг, 20 мг, 10 мг: круглые таблетки, двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой светло-розового цвета.
Розувастатин-ЛФ 5 мг: круглые таблетки, двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой белого цвета.
Состав
1 таблетка Розувастатин-ЛФ 40 мг, 20 мг, 10 мг содержит:
активное вещество: розувастатин (в виде розувастатина кальция) - 40 мг, 20 мг, 10 мг. вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, кросповидон (тип В), кальция гидрофосфат дигидрат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, Опадарай II розовый (спирт поливиниловый, титана диоксид, полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172).
1 таблетка Розувастатин-ЛФ 5 мг содержит:
активное вещество: розувастатин (в виде розувастатина кальция) - 5 мг.
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, кросповидон (тип В), кальция гидрофосфат дигидрат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, Опадарай II белый (спирт поливиниловый, титана диоксид, полиэтиленгликоль, тальк).
Фармакотерапевтическая группа
Гиполипидемические лекарственные средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10АА07.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Розувастатин - селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего превращение З-гидрокси-З-метилглутарил коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным органом, на который действует розувастатин, является печень, орган-мишень для снижения уровня холестерина.
Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит к ингибированию синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Фармакодинамика
Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина А-I (АпоА- I), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА- I.
Таблица 1. Дозозависимый эффект у больных с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа и IIIb по Фредриксону) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением).
| Доза | Кол-во пациентов | ХС- ЛПНП | Общий ХС | ХС- ЛПВП | ТГ | ХС-неЛПВП | Апо В | Апо A-I |
| Плацебо | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 |
| 5 мг | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 |
| 10 мг | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 |
| 20 мг | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 |
| 40 мг | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0 |
Терапевтический эффект достигается через 1 неделю после начала лечения, 90% от максимального эффекта получено через 2 недели. Максимальный эффект обычно наблюдается через 4 недели и остается неизменным после этого срока.
Клиническая эффективность и безопасность
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, с гипертриглицеридемией или без нее, независимо от расовой принадлежности, пола или возраста, а также у пациентов с диабетом или наследственной формой гиперхолестеринемии.
Из объединенных данных по фазе III клинических исследований следует, что розувастатин оказывает клинический эффект при лечении большинства пациентов с гиперхолестеринемией типов IIа и IIIb (средний исходный уровень ЛПНП составляет 4,8 ммоль/л), что признано в нормах Европейского Общества по атеросклерозу (ЕОА, 1998); уровень Х-ЛПНП удовлетворял нормам ЕОА (<3 ммоль/л) примерно у 80% пациентов, получавших дозу 10 мг.
В крупном исследовании 435 пациентов с гетерозиготной формой наследственной гиперхолестеринемии принимали розувастатин в дозе от 20 мг до 80 мг. Прием всех доз показал положительное влияние на липидные параметры. После титрации до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения), Х-ЛПНП был снижен на 53%. 33% пациентов достигли нормы ЕОА по уровню Х-ЛПНП (<3ммоль/л).
В открытом титрационном исследовании у 42 пациентов с гомозиготной формой наследственной гиперхолестеринемии был оценен клинический эффект при приеме 20-40 мг розувастатина. Средний уровень снижения Х-ЛПНП среди всех пациентов составил 22%.
В клинических исследованиях с ограниченным числом пациентов, были получены данные о том, что розувастатин оказывает аддитивный эффект по снижению уровня триглицеридов при совместном применении с ниацином.
Исследованием JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) был отмечен важный этап в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний статинами. Влияние розувастатина на возникновение основных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний было оценено с участием 17802 мужчин старше 50 лет и женщин старше 60 лет.
Участники исследования были рандомизированы в группы: плацебо (n=8901) или розувастатина - 20 мг один раз в день (n=8901) и наблюдались в течение 2 лет.
Уровень ЛПНП холестерина снизился на 45% (р<0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.
В ретроспективном анализе пациентов высокой группы риска с исходным уровнем риска по шкале Framingham >20% (1558 пациентов) в группе риска пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось значительное снижение комбинированной конечной точки смертности от сердечно-сосудистых причин, инсульта и инфаркта миокарда (р=0,028) по сравнению с группой плацебо. Абсолютное снижение частоты таких исходов на 1000 пациенто-лет составила 8,8. Общая смертность осталась неизменной в группе повышенного риска (р=0,193). В ретроспективном анализе пациентов высокой группы риска (9302 пациентов) с исходным уровнем риска ≥5% (экстраполировано включая пациентов старше 65 лет) в группе пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось значительное снижение комбинированной конечной точки смертность от сердечно-сосудистых причин, инсульта и инфаркта миокарда (р=0,0003) по сравнению с группой плацебо. Абсолютное снижение частоты таких исходов составила 5,1 на 1000 пациенто-лет. Общая смертность осталась неизменной в группе повышенного риска (р=0,076).
В исследовании JUPITER 6,6% пациентов из группы розувастатина и 6,2% - из группы плацебо прекратили использование исследуемого лекарственного средства из-за появления побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями, повлекшими за собой отмену лекарственного средства, были: миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% в группе плацебо), боли в животе (0,03% в группе розувастатина, 0,02% в группе плацебо) и сыпь (0,02% в группе розувастатина, 0,03% в группе плацебо). Наиболее частыми побочными реакциями с частотой больше или равной группе плацебо были: инфекции мочевыводящих путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% в группе плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2% в группе плацебо), боль в спине (7,6% в группе розувастатина, 6,9% в группе плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% в группе плацебо).
Дети
В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 мужчин и 79 женщин), за которым следовало 40-недельное (n=173, 96 мужчин и 77 женщин), открытое исследование титрования дозы розувастатина, пациенты в возрасте 10-17 лет (II-V по шкале Таннера) с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией принимали 5, 10 или 20 мг розувастатина, либо плацебо ежедневно в течение 12 недель, а затем все пациенты переходили на терапию розувастатином на последующие 40 недель. В исследовании участвовало около 30% пациентов в возрасте 10-13 лет и примерно 17%, 18%, 40% и 25% на стадиях полового развития по шкале Таннера II, III, IV и V, соответственно.
Уровень холестерина ЛПНП был снижен на 38,3%, 44,6% и 50,0% при приеме 5, 10 и 20 мг розувастатина, соответственно, по сравнению с 0,7% в группе плацебо.
В конце 40-ой недели 70 из 173 пациентов (40,5%), принимавших розувастатин в дозах до 20 мг один раз в сутки, достигли уровня холестерина ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.
После 52 недель исследования не было обнаружено влияния лечения розувастатином на рост, вес, индекс массы тела или половое созревание.
Розувастатин также изучался в 2-летнем открытом исследовании с титрованием дозы до целевой, в котором участвовало 198 детей в возрасте от 6 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (88 - мужского пола и 110 женского пола, После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение уровня холестерина ЛПНП по сравнению с исходным, рассчитанное по методу наименьших квадратов, составило - 43% (исходно: 236 мг/дл, 24-ый месяц: 133 мг/дл). В возрастных группах от 6 до 10 лет, от 10 до 14 лет и от 14 до 18 лет среднее снижение уровня холестерина ЛПНП по сравнению с исходным, рассчитанное по методу наименьших квадратов, составило - -43% (исходно: 234 мг/дл, 24-ый месяц: 124 мг/дл), -45% (исходно: 234 мг/дл, 124 мг/дл) и -35% (исходно: 241 мг/дл, 24-й месяц: 153 мг/дл), соответственно. Кроме того терапия розувастатином в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также привела к статистически значимым изменениям средних значений следующих второстепенных липидов и липопротеинов по сравнению с исходными: холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), общий холестерин, холестерин липопротеинов невысокой плотности, соотношение холестерина ЛПНП и ЛПВП, соотношение общего холестерина и холестерина ЛПВП, соотношение триглицеридов и холестерина ЛПВП, соотношение холестерина невысокой плотности и холестерина ЛПВП, АроВ (аполипопротеин В), АроВ/АроВ-1 (соотношение аполипопротеина В и аполипопротеина А-1). Все изменения улучшали липидный профиль и сохранялись в течение 2 лет. После 24 месяцев лечения не обнаружено влияния на рост, вес, ИМТ или половое созревание. Фармакокинетика Всасывание Максимальные концентрации розувастатина в плазме крови достигаются примерно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%. Распределение Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, являющейся местом синтеза холестерина и местом переработки холестерина ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы, главным образом с альбуминами. Метаболизм Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (приблизительно 10%). В исследованиях метаболизма in vitro с использованием клеток печени человека было показано, что розувастатин является недостаточным субстратом для метаболизма, основанного на действии цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными метаболитами розувастатина являются N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Выведение Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Около 5% выводимого с мочой розувастатина выводится в неизменном виде. Плазменный период полувыведения (T1/2) составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы лекарственного средства. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина. Линейная зависимость Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при многократном приеме в течение суток. Фармакокинетика у особых групп пациентов Возраст и пол Фармакокинетика розувастатина не зависит от пола и возраста у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией была схожа с фармакокинетикой у взрослых добровольцев. Расовая принадлежность Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC (площади, под кривой «концентрация-время») и Сmах (максимальной концентрации в плазме крови) розувастатина у пациентов азиатского происхождения (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европеоидами. У азиатов и индийцев показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной рас. Почечная недостаточность У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев Печеночная недостаточность У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатина у пациентов с 7-ю баллами и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с 8-ю и 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение периода полувыведения, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с более чем 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Генетический полиморфизм Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе, розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитамин) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС. Детская популяция Фармакокинетические исследования применения розувастатина (в виде таблеток) у детей в возрасте 10-17 или 6-17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией (общее число пациентов - 214) продемонстрировали, что воздействие на детей сопоставимо с таковым на взрослых пациентов. Лечение гиперхолестеринемии: Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:
Противопоказания
Доза 40 мг противопоказана пациентам с предрасполагающими факторами к развитию миопатии/рабдомиолиза. Такими факторами являются:
Умеренная степень почечной недостаточности (клиренс креатинина <60 мл/мин); Гипотиреоз; Мышечные расстройства в анамнезе пациента или семейном анамнезе; Наличие анамнеза токсичного действия на мускулатуру при приеме другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или фибрата; Алкогольная зависимость; Ситуации, при которых возможно увеличение плазменных концентраций; Пациенты азиатского происхождения; Совместное применение с фибратами.Способ применения и дозы
Внутрь, не разжевывать и не измельчать таблетку, проглатывать целиком, запивая водой. Лекарственное средство может приниматься в любое время суток независимо от приема пищи.
До начала терапии лекарственным средством Розувастатин-ЛФ пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза лекарственного средства должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым концентрациям липидов.
Лечение гиперхолестеринемии
Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать лекарственное средство, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, должна составлять 5 мл 10 мг лекарственного средства Розувастатин-ЛФ 1 раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальным содержанием холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости, доза может быть увеличена до большей через 4 недели.
В связи с возможным развитием побочных эффектов при приёме дозы 40 мг, по сравнению с более низкими дозами лекарственного средствами, увеличение дозы до 40 мг, после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4-х недель терапии, может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением специалиста. Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими лекарственное средство в дозе 40 мг. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Рекомендуемая доза розувастатина - 20 мг в сутки.
Применение у детей
Применение у детей может осуществляться только под наблюдением специалистов.
Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (мальчики с показателем 2 и более по шкале Таннера) Начальная доза розувастатина для детей и подростков с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией составляет 5 мг один раз в сутки.
Для детей в возрасте 6-9 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией рекомендуемая доза составляет 5-10 мг внутрь один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения доз розувастатина, превышающих 10 мг, не изучена у данной группы пациентов.
Для детей в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией составляет 5-20 мг один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения доз розувастатина, превышающих 20 мг, не изучена у данной группы пациентов.
Дозировка подбирается индивидуально для каждого пациента в зависимости от ответной реакции ребенка на проводимую терапию. До начала терапии розувастатином дети и подростки должны начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения.
Опыт применения розувастатина у детей с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией ограничен небольшим количеством пациентов в возрасте от 8 до 17 лет.
Применение лекарственного средства в дозе 40 мг не рекомендуется данной группе пациентов. Дети в возрасте до 6 лет
Безопасность и эффективность применения розувастатина у детей младше 6 лет не изучена. Поэтому применение лекарственного средства Розувастатин-ЛФ не рекомендовано детям младше 6 лет.
Пожилые пациенты
Для пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг. Изменения в режиме дозирования у данной группы пациентов не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг для пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <60 мл/мин). Применение лекарственного средства в дозе 40 мг у пациентов со средней степенью почечной недостаточностью противопоказано. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) применение лекарственного средства Розувастатин-ЛФ противопоказано.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Не наблюдалось усиления системного воздействия розувастатина на пациентов со значениями Чайлд-Пью 7 или ниже. Однако усиление системного воздействия розувастатина наблюдалось у лиц со значениями Чайлд-Пью 8 и 9. У этих пациентов должна быть проведена оценка почечной функции. Данных о лицах со значениями Чайлд-Пью выше 9 не имеется. Розувастатин-ЛФ противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.
Особые популяции. Расовая принадлежность
Отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди пациентов азиатского происхождения. Рекомендуемая начальная доза для таких пациентов составляет 5 мг. Доза лекарственного средства 40 мг противопоказана данной категории пациентов.
Генетический полиморфизм
У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС. Для пациентов-носителей генотипов с.521СС или с.421АА рекомендуемая максимальная доза лекарственного средства Розувастатин-ЛФ составляет 20 мг один раз в сутки.
Пациенты, предрасположенные к миопатии
Противопоказано назначение лекарственного средства в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии. Рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг.
Сопутствующая терапия
Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с OATP1B1 и BCRP). При совместном применении лекарственного средства Розувастатин-ЛФ с лекарственными средствами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема розувастатина. Если же применение указанных выше лекарственных средств необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии розувастатином и рассмотреть возможность снижения его дозы.
Побочное действие
Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме розувастатина, обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно. В контролируемых клинических испытаниях менее 4% пациентов, принимавших розувастатин, прекратили участие в испытаниях по причине неблагоприятных реакций. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер.
Оценка побочных эффектов основана на нижеследующих данных о частоте возникновения: очень часто (≥10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/0100 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Нарушения со стороны иммунной системы: редко: реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.
Нарушения со стороны эндокринной системы: часто: сахарный диабет (частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертония)).
Нарушения со стороны центральной нервной системы: часто: головная боль, головокружение; очень редко; полинейропатия, потеря или снижение памяти; частота неизвестна: нарушения сна (включая бессонницу и ночные кошмары).
Нарушения психики: частота неизвестна: депрессия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: запор, тошнота, боли в животе;
редко: панкреатит; частота неизвестна: диарея.
Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: нечасто: кожный зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: часто: миалгия; редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; очень редко: артралгия; частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Такие побочные эффекты со стороны скелетной мускулатуры, как мышечная боль, миопатия (включая миозиты) и, реже, рабдомиолиз, сопровождающийся острой почечной недостаточностью, или без нее, наблюдались у пациентов, получавших розувастатин во всех дозировках, в основном при дозе белее 20 мг. Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) терапия должна быть приостановлена.
Нарушения со стороны мочевыводящей системы: очень редко: гематурия.
У пациентов, получавших розувастатин, может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих 10-20 мг розувастатина, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг розувастатина. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. Данные клинических и постмаркетинговых исследований не выявили связь между протеинурией и острым или прогрессирующим течением заболевания почек. Гематурия отмечалась у пациентов, получавших розувастатин, но клинические данные указывают на низкую частоту возникновения данного симптома.
Нарушения со стороны печени: редко: повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко: желтуха, гепатит.
Как и для других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, дозозависимое увеличение уровня печеночных ферментов наблюдалось у небольшой группы пациентов, принимавших розувастатин; в большинстве случаев побочные эффекты были легкими, быстро проходящими или бессимптомными.
Нарушения со стороны системы кроветворения: редко: тромбоцитопения.
Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна: кашель, одышка.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень редко: гинекомастия.
Осложнения общего характера и реакции в месте введения: часто: астения; частота неизвестна: периферические отеки.
Частота возникновения рабдомиолиза, значительных нарушений функции почек и печени (в основном в виде увеличения уровня печеночных ферментов) выше при дозе розувастатина 40 мг. При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах: половая дисфункция; в исключительных случаях - интерстициальное заболевание легких, особенно при длительном лечении; повреждения сухожилий, иногда осложненные разрывом.
Дети
В ходе клинических испытаний у детей и подростков, принимающих розувастатин в течение 52 недель, уровень КФК был повышен (>10-тикратного превышения верхней границы нормы), мышечные симптомы после тренировки или после увеличения физической активности наблюдаются чаще, по сравнению с наблюдениями в ходе клинических испытаний у взрослых. В отношении других реакций, профиль безопасности розувастатина у детей и подростков подобен таковому у взрослых.
Пациент должен быть проинформирован о необходимости обратиться к врачу в случае возникновения любых из перечисленных побочных реакций, а также других побочных реакций, не указанных в данной инструкции.
Передозировка
В случае передозировки специфического лечения не существует. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и систем. Следует контролировать функцию печени и уровень КФК. Гемодиализ не дает положительного эффекта.
Меры предосторожности
Нарушения функции почек
У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась протеинурия (в основном канальцевая), которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессирующей почечной недостаточности. Частота серьезных нарушений функции почек, выявленных в постмаркетинговых исследованиях, была выше при дозе 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.
Нарушения опорно-двигательного аппарата
При применении розувастатина во всех дозах и, в особенности при приёме доз розувастатина, превышающих 20 мг, наблюдались такие побочные эффекты со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Редкие случаи рабдомиолиза наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие этих лекарственных средств и следует с осторожностью относиться к их совместному применению. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, сообщения о случаях развития рабдомиолиза при применении розувастатина в постмаркетинговый период были в основном связаны с приемом 40 мг розувастатина.
Определение активности креатинфосфокиназы
Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).
До начала терапии
При назначении розувастатина также, как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза. Такими факторами являются:
Почечная недостаточность; Гипотиреоз; Мышечные расстройства в анамнезе пациента или семейном анамнезе; Оказание токсического действия на мускулатуру ранее при приеме другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или фибрата; Алкогольная зависимость; Возраст старше 70 лет; Ситуации, при которых возможно увеличение плазменных концентраций; Совместное применение с фибратами.У таких пациентов необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение. Если исходный уровень КФК превышает 5-тикратный нормальный уровень КФК, лечение не может быть начато.
Во время терапии
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена не более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).
Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении лекарственного средства Розувастатин-ЛФ или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.
Отмечены очень редкие случаи иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в