Инструкция по применению Тамоксифен-эбеве (Таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

1 таблетка содержит

Активное вещество: тамоксифена цитрат 15,2 мг, 30,4 мг, что эквивалентно, соответственно 10 мг, 20 мг тамоксифена.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Таблетки по 10 мг

Круглые таблетки почти белого цвета, с крестообразной разделительной бороздкой с одной стороны.

Таблетки по 20 мг

Круглые таблетки почти белого цвета, с разделительной бороздкой с одной стороны.

Противоопухолевое средство, антиэстроген. Код АТС - L02BA01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Тамоксифен - нестероидное производное трифенил этилена, обладающее комплексными фармакологическими эффектами антагониста и агониста эстрогена в различных тканях. У пациенток с раком молочной железы в опухолевой ткани тамоксифен оказывает, в основном, антиэстрогенное действие, предотвращая связывание эстрогена с рецепторами эстрогена. Следовательно, имеет место уменьшение клеточной пролиферации в эстроген-зависимых тканях.

Некоторые исследования показали, что у женщин в постменопаузе тамоксифен понижает уровень общего и ЛПНП холестерина примерно на 10-20 % за счет эстрогенного действия. Сообщалось также, что у этих женщин тамоксифен оказывал положительный эффект на поддержание минеральной плотности кости. Однако у женщин в постменопаузе можно ожидать гиперплазию эндометрия.

В неконтролированном исследовании гетерогенной группы пациенток с синдромом Мак Кьюна-Олбрайта (множественной фиброзной остеодисплазией) 28 девочек в возрасте от 2 до 10 лет получали 20 мг тамоксифена 1 раз в день в течение 12 месяцев. У 62 % пациенток (13 из 21) с влагалищными кровотечениями до начала исследования кровотечения прекратились через 6 месяцев терапии тамоксифеном, а у 33 % (7 из 21) кровотечения отсутствовали в течение всего периода исследования. Через 6 месяцев лечения средний объем матки увеличился, а к концу исследования - удвоился. Несмотря на то, что это наблюдение отражает фармакодинамический профиль тамоксифена, причинной связи установлено не было.

Нет данных по безопасности долгосрочного применения препарата у детей, в особенности об эффектах долгосрочного применения тамоксифена на рост, половое созревание и общее развитие.

Полиморфизм по активности изофермента CYP2D6 может быть связан с различиями в достигаемом клиническом эффекте. У медленных метаболизаторов может наблюдаться снижение терапевтического эффекта. В полной мере последствия проведения лечения тамоксифеном у медленных метаболизаторов по CYP2D6 изучено не было.

CYP2D6 генотип: Имеющиеся клинические данные позволяют предположить, что у пациенток, являющихся гомозиготами по рецессивному аллелю, может наблюдаться снижение терапевтической эффективности тамоксифена при лечении рака молочной железы. Данные клинические исследования большей частью были проведены на женщинах в постменопаузе.

Фармакокинетика

Абсорбция

Тамоксифен хорошо всасывается. После приема однократной дозы максимальная концентрация в сыворотке достигается в течение 4 - 7 ч.

Равновесная концентрация в сыворотке крови обычно достигается после 3-4 недельного приема.

Распределение

99% тамоксифена связывается с сывороточным альбумином.

Метаболизм

Тамоксифен в значительной степени метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 до N-десметилтамоксифена и затем с участием CYP2D6 до другого активного метаболита - эндоксифена. Тамоксифен метаболизируется путем гидроксилирования, деметилирования и конъюгации. У пациенток с пониженной активностью изофермента CYP2D6 концентрация эндоксифена приблизительно на 75% ниже, чем у пациенток с нормальной активностью CYP2D6. Прием сильных ингибиторов CYP2D6 приблизительно в той же степени способствует снижению плазменной концентрации эндоксифена. Выведение

Выведение происходит в основном с каловыми массами. Период полувыведения исходного вещества (тамоксифена цитрат) составляет 7 дней, основного метаболита N-десметилтамоксифена - 14 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациенток

Фармакокинетика тамоксифена у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не изучена.

В клиническом исследовании пациенток с синдромом Мак Кьюна-Олбрайта (множественной фиброзной остеодисплазией), в ходе которого девочки в возрасте от 2 до 10 лет получали 20 мг тамоксифена 1 раз в день в течение 12 месяцев, было установлено зависимое от возраста уменьшение клиренса и увеличение экспозиции (AUC), которая на 50 % превышала таковую у пациенток самого молодого возраста по сравнению со взрослыми.

Паллиативная или адъювантная терапия рака молочной железы.

Тамоксифен-Эбеве показан для лечения рака молочной железы у женщин старше 18 лет.

Режим дозирования обычно устанавливается индивидуально в зависимости от общего состояния пациента. Суточная доза составляет 20-40 мг два раза в день в один прием или разделяя необходимую дозу на два приема. Рекомендуемая суточная доза составляет 20 мг. Продолжительность лечения определяется опытными врачами-онкологами. Длительность лечения зависит от тяжести заболевания, но, как правило, это длительное лечение и продолжается до возникновения рецидива.

Рекомендуемая длительность адъювантной терапии раннего гормон-рецептор-положительного рака молочной железы составляет не менее 5 лет. Оптимальная продолжительность терапии не установлена.

Данные по дозированию у пациенток с почечной или печеночной недостаточностью отсутствуют.

В связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности прием препарата детьми и подростками не рекомендован.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, до приема пищи.

Особые указания

Препарат следует применять с осторожностью и под наблюдением врача у пациенток с почечной и печеночной недостаточностью, сахарным диабетом, тромбозами в анамнезе, заболеваниями глаз.

Перед началом терапии следует пройти комплексное терапевтическое обследование и гинекологический осмотр.

Пациентки, не подвергавшиеся гистерэктомии, должны проходить ежегодный гинекологический осмотр на наличие изменений в эндометрии.

У пациенток в пременопаузе, получающих тамоксифен, может произойти нарушение цикла менструации, вплоть до полного ее подавления.

Сообщалось о повышенной частоте возникновения эндометриальной аденокарциномы и саркомы матки (в основном злокачественных мюллеровских смешанных опухолей), связанных с применением тамоксифена. Хотя основной механизм их развития неизвестен, это может быть связано с эстроген-подобным эффектом тамоксифена. Всех пациенток с нерегулярными гинекологическими симптомами, связанными с применением тамоксифена, особенно с влагалищными кровотечениями в течение или после терапии, необходимо немедленно обследовать.

В клинических исследованиях после лечения рака молочной железы тамоксифеном отмечалось образование вторичных опухолей другой локализации - в эндометрии или контралатеральной молочной железе. Причинная связь, а также клиническое значение данных наблюдений остаются неустановленными.

Перед началом терапии тамоксифеном пациентка должен пройти офтальмологическое обследование. Крайне важно провести офтальмологическое обследование при нарушениях зрения, возникающих во время лечения тамоксифеном, поскольку некоторые из них, при выявлении на ранней стадии, могут быть устранены путем прекращения лечения.

Перед началом лечения женщины детородного возраста должны быть тщательно обследованы для исключения беременности. Женщинам во время лечения тамоксифеном и в течение 3 месяцев после прекращения лечения рекомендуется применение негормональных контрацептивов.

Данными, опубликованными в медицинской литературе, было продемонстрировано, что медленные метаболизаторы по изоферменту CYP2D6 имеют более низкие плазменные концентрации эндоксифена, одного из наиболее важных активных метаболитов тамоксифена.

Опубликованы отдельные данные о случаях тяжелой гипертриглицеридемии при приеме тамоксифена, как правило, отмеченные у лиц с предшествующими нарушениями липидного обмена. Поэтому рекомендуется контроль триглицеридов в сыворотке крови при проведении терапии тамоксифеном.

Одновременное назначение лекарственных средств, которые проявляют ингибирующее действие в отношении изофермента CYP2D6, может приводить к снижению концентрации активного метаболита эндоксифена. Исходя из этого, следует избегать одновременного назначения сильных ингибиторов CYP2D6 (таких, как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакалцет или бупропион) при проведении лечения тамоксифеном.

У пациенток с заболеваниями печени следует тщательно контролировать функцию печени. В период терапии необходимо регулярно контролировать картину крови, включая тромбоциты, показатели функции печени и почек, содержание кальция в крови, уровень сахара в крови. Кроме того, необходимо регулярно проводить рентген легких и костей, УЗИ печени, чтобы вовремя обнаружить любые метастазы.

При отсроченной микрохирургической реконструкции молочной железы тамоксифен может увеличивать риск микрососудистых осложнений лоскута.

Дети

В неконтролированном исследовании, в ходе которого 28 девочек в возрасте 2-10 лет с синдромом Мак Кьюна-Олбрайта получали 20 мг тамоксифена 1 раз в день в период до 12 месяцев, отмечали увеличенный средний объем матки после 6 месяцев лечения и удвоенный к концу годового исследования. Несмотря на то, что эти данные согласуются с фармакодинамическими свойствами тамоксифена, причинно-следственная связь не установлена.

Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациенткам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать препарат.

Прием препарата может давать положительный результат допинг-теста. Использование тамоксифена в качестве допинга может представлять опасность для здоровья.

Не следует комбинировать применение гормональных препаратов, в частности, эстрогенов (например, пероральных контрацептивов) с тамоксифеном из-за возможного взаимного снижения их действия.

При одновременном назначении тамоксифена и цитостатиков повышается риск тромбоэмболических осложнений.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов не должны применяться в сочетании с тамоксифеном, чтобы избежать кровотечения во время возможного тромбоцитопенического интервала.

Одновременное применение тамоксифена с антикоагулянтами кумаринового ряда может значительно усиливать антикоагулянтный эффект. При таком совместном назначении препаратов рекомендуется установить тщательное наблюдение за пациентками, особенно в начале терапии.

Совместное применение тамоксифена с ингибитором ароматазы в качестве адъювантной терапии не повышало эффективность лечения, по сравнению с монотерапией тамоксифеном.

Известно, что основным путем метаболизма тамоксифена в организме человека является деметилирование, которое катализируется ферментами CYP3A4. По литературным данным фармакокинетическое взаимодействие с CYP3A4, включая рифампицин, понижает уровень тамоксифена в плазме крови. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна.

Имеются данные о снижении на 65-75% плазменной концентрации активной формы лекарственного средства, а именно активного метаболита эндоксифена, в результате фармакокинетического взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP2D6. В ходе ряда исследований было выявлено снижение эффективности тамоксифена при одновременном назначении с некоторыми антидепрессантами группы ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетином). Поскольку нельзя исключить снижение эффективности тамоксифена при назначении с сильными ингибиторами CYP2D6 (такими как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакалцет или бупропион) следует, насколько это возможно, избегать их одновременного назначения.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан во время беременности и при грудном вскармливании. Беременность

Поступало небольшое количество сообщений о неожиданном прерывании беременности, врожденных пороках и смерти плода после применения тамоксифена беременными женщинами. Однако причинная связь не была установлена.

Лишь небольшое число беременных получали тамоксифен. При этом отсутствуют сообщения о развитии вагинального аденоза, светлоклеточной карциномы влагалища или шейки матки у родившихся дочерей.

Лактация

Тамоксифен в дозе 20 мг дважды в день замедляет лактацию. После завершения терапии возобновление лактации не отмечалось. Неизвестно, выделяется ли тамоксифен в грудное молоко. Поэтому грудное вскармливание противопоказано во время терапии. При необходимости терапии, грудное вскармливание должно быть остановлено.

Фертильность

Перед началом лечения женщины должны быть тщательно обследованы для исключения беременности. Женщинам во время лечения тамоксифеном и в течение 3 месяцев после прекращения лечения рекомендуется применение негормональных контрацептивов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами

Существует небольшая вероятность влияния тамоксифена на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. Сообщалось о повышенной утомляемости, головокружении и нарушениях зрения во время приема тамоксифена. Поэтому при появлении данных симптомов следует соблюдать осторожность при управлении транспортным средством и работе с механизмами.

Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100, < 1/10), нечастые (≥ 1/1 000, < 1/100), редкие (≥ 1/10 000, < 1/1 000), очень редкие (< 1/10 000) и частота неизвестна (согласно имеющимся данным частоту установить невозможно).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы). Частые: миома матки; нечастые: рак эндометрия; редкие: саркома матки (в основном злокачественные мюллеровские смешанные опухоли).

Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем. Частые: анемия; нечастые: лейкопения, тромбоцитопения; редкие: агранулоцитоз, нейтропения; очень редкие: панцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы. Частые: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Нарушения со стороны эндокринной системы. Очень частые: приливы; нечастые: гиперкальциемия.

Нарушения метаболизма и питания. Очень частые: задержка жидкости; частые: повышение триглицеридов в сыворотке крови.

Психические расстройства. Редкие: депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы. Частые: головокружение, головная боль, сенсорное нарушение (включая парестезию, дисгевзию).

Нарушения со стороны органа зрения. Частые: катаракта, ретинопатия; редкие: помутнение роговицы, нейропатия зрительного нерва, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны сосудов. Частые: ишемические цереброваскулярные нарушения, тромбоэмболические нарушения, в том числе тромбоз глубоких вен, микрососудистый тромбоз и эмболия легочной артерии; нечастые: тромбофлебит, инсульт.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Нечастые: интерстициальный пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень частые: тошнота; частые: рвота, диарея, запор; нечастые: панкреатит; редкие: нарушение вкуса, потеря аппетита.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Частые: изменения уровня ферментов печени, жировая дистрофия печени; нечастые: цирроз; редкие: холестаз, гепатит, желтуха, агранулоцитоз с некрозом клеток печени, гепатоцеллюлярные повреждения, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень частые: кожная сыпь; частые: алопеция, увеличение существующих или появление новых поражений кожи; редкие: гипертрихоз, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, буллезный пемфигоид, кожный васкулит, ангионевротический отек; очень редкие: кожная форма красной волчанки.

Нарушения со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани. Частые: судороги ног, миалгия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы. Очень частые: влагалищные выделения, нарушение менструального цикла, влагалищное кровотечение; частые: зуд вульвы, эндометриальные изменения (в т.ч. гиперплазия и полипы); редкие: кистозный отек яичников, эндометриоз, вагинальные полипы.

Врожденные, семейные и наследственные нарушения. Очень редкие: поздняя кожная порфирия.

Общие нарушения и реакции в месте введения. Очень частые: повышенная утомляемость; редкие: транзиторное усугубление клинических проявлений опухоли.

Травмы, отравления и осложнения процедур. Очень редкие: местная воспалительная реакция в ранее облученной области.

При появлении описанных реакций, а также реакции, не указанной в инструкции, необходимо обратиться к врачу.

Теоретически передозировка может вызвать усиление вышеописанных антиэстрогенных побочных реакций. Исследования на животных показали, что тяжелая передозировка (в 100-200 раз по сравнению с рекомендуемой суточной дозой) может вызвать эстрогенные эффекты. Имеются литературные данные, что тамоксифен в дозах, в несколько раз превосходящих стандартные, может быть связан с удлинением интервала QT ЭКГ. Специфических антидотов не существует, лечение должно быть симптоматическим.

По 10 таблеток запаивают в блистер из ПВХ/алюминиевой фольги.

По 3 блистера помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Список А

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года. Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Производитель

ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х.Нфг.КГ.,

А-4866 Унтерах, Австрия.

EBEWE Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG.,

А-4866 Unterach, Austria.