Инструкция по применению Эпивир (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85 %. Среднее время (t_max) достижения максимальных концентраций (С_тах) ламивудина в сыворотке после приема внутрь составляет около 1 часа. По данным исследования на здоровых добровольцах, при назначении ламивудина в терапевтических дозах 150 мг два раза в сутки средние равновесные концентрации ламивудина (С_тах и С_тт) в плазме составляют 1,2 мкг/мл (24%) и 0,09 мкг/мл (27%) соответственно. Средняя величина AUC в течение интервала дозирования 12 часов составляет 4,7 мкг-ч/мл (18%). Прием ламивудина в терапевтических дозах 300 мг один раз в сутки приводит к средним равновесным концентрациями С_тах 2,0 мкг/мл (26%), С_тт 0,04 мкг/мл (34%) и 24 ч AUC 8,9 мкг-ч/мл (21%). Таблетка ламивудина 150 мг биоэквивалентна таблетке 300 мг пропорционально дозе в отношении AUC®, C_max, и t_max.

Прием ламивудина вместе с пищей вызывает увеличение t_max и снижение С_гаах (до 47 %), однако не влияет на общую степень абсорбции (рассчитанную на основании площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время»).

Крошение таблеток и прием их с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не меняет фармакологические свойства препарата и клинический эффект. Эти выводы основаны на физико-химических и фармакокинетических характеристиках действующего вещества, при условии, что пациент раскрошит и немедленно примет 100% таблетки.

Совместное применение ламивудина с зидовудином приводит к увеличению экспозиции зидовудина на 13% и на 28% увеличивает пиковые концентрации в плазме. Данное явление не считается значимым для безопасности пациента и, таким образом, не требует коррекции режима дозирования.

Распределение

При внутривенном введении ламивудина объем распределения составляет в среднем 1,3 л/кг, а период полувыведения — 5-7 часов. В среднем системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л / ч / кг. Ламивудин выводится преимущественно почками (более 70 %) через систему транспорта органических катионов.

В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с основным белком плазмы крови - альбумином (< 16% - 36% в исследованиях in vitro).

Ограниченные данные демонстрируют, что ламивудин проникает в центральную нервную систему (ЦНС) и в спинномозговую жидкость. Через 2-4 часа после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляло приблизительно 0,12. Клиническое значение проникновения ламивудина в ЦНС неизвестно.

Метаболизм и выведение

Активная форма ламивудина, внутриклеточный ламивудина трифосфат, имеет более длительный период полувыведения из клеток(16-19 часов) по сравнению с периодом полувыведения его из плазмы (5-7 часов). В исследованиях на 60 здоровых добровольцах было показано, что фармакокинетические параметры ламивудина при приеме в дозе 300 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии эквивалентны таковым при приеме в дозе 150 мг 2 раза в сутки по показателям площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» на протяжении 24 часов (AUC24) и С_тах для ламивудина трифосфата.

Ламивудин, в основном, выводится почками в неизменном виде. Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими препаратами очень мала, вследствие ограниченного метаболизма в печени (5-10%) и незначительной степени связывания с белками плазмы.

Исследования на пациентах с почечной недостаточностью указывают на то, что дисфункция почек оказывает влияние на выведение ламивудина. Рекомендуемый режим дозирования для пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мл представлен в разделе «Способ применения и дозы».

Взаимодействие с триметопримом, элементом ко-тримоксазола, на 40% увеличивает экспозицию ламивудина при приеме в терапевтических дозах. Данное явление не требует коррекции режима дозирования, при условии, что пациент не страдает сопутствующей почечной недостаточностью. Совместное введение ко-тримоксазола и

ламивудина у пациентов с почечной недостаточностью должно быть тщательно! оценено. ; ■

Особые группы пациентов

• Дети

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с таковой у взрослых. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65 %) была ниже у детей младше 12 лет. В дополнение, показатели системного клиренса выше у детей младшей возрастной группы и с возрастом снижаются, достигая уровня взрослых пациентов к 12 годам. В связи с данными различиями рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте с трех месяцев и с массой тела менее 30 кг) составляет 4 мг/кг два раза в сутки. При приеме данной дозы будут достигнуты средние показатели AUC0-12 в диапазоне 3800 - 5300 нг ч/мл. Недавние исследования показывают, что экспозиция у детей < 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с таковой в других возрастных группах. Данные, полученные к настоящему моменту, не позволяют сделать вывод о том, что ламивудин менее эффективен в данной возрастной группе.

Данных по фармакокинетике препарата у детей в возрасте младше 3 месяцев недостаточно. У новорожденных на первой неделе жизни вследствие незрелости выделительной функции почек и непостоянства показателей абсорбции клиренс ламивудина при приеме внутрь снижен по сравнению с другими возрастными категориями. Таким образом, для достижения одинакового эффекта у взрослых и детей рекомендованная доза для новорожденных составляет 4 мг / кг/сут. Оценка на основе клубочковой фильтрации позволяет сделать вывод о том, что для достижения одинаковой экспозиции у взрослых и детей рекомендуемая доза для приема детьми в возрасте с 6 недель может составлять 8 мг/кг/сут.

Пожилые пациенты

& f

Данные по фармакокинетике ламивудина у пациентов старше 65 лет отсутствуют.

• Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме повышена, так как его выведение из организма замедлено. Больным с клиренсом креатинина менее 50 мл / мин дозу Эпивира необходимо снижать, (см. Раздел способ применения и дозы)

• Пациенты с нарушением функции печени

Данные о применении ламивудина у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью свидетельствуют о том, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Назначение Эпивира допускается только специалистом, имеющим опыт лечения ВИЧ- инфекции.

Эпивир применяется внутрь вне зависимости от приема пищи (до, во время или после еды).

Для обеспечения точности дозирования препарата таблетки рекомендуется проглатывать полностью без деления.

Для лечения детей и тех пациентов, которым трудно проглатывать таблетки, предназначена лекарственная форма раствор для приема внутрь.

Однако в качестве альтернативы допускается деление и крошение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Всё количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.

Категории пациентов

Взрослые и подростки с 12 лет

Рекомендуемая доза составляет 300 мг в сутки: по 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг в сутки в один прием.

Пациенты, переходящие на однократный прием препарата, должны принять 150 мг 2 раза в сутки, а на следующее утро перейти на однократный утренний прием 300 мг. В случае предпочтения вечернего приема препарата по однократной схеме, рекомендуется принять 150 мг Эпивира утром и 300 мг вечером. При переходе с однократного режима дозирования препарата на двукратный пациент начинает прием 150 мг препарата 2 раза в день на следующее утро после однократной схемы приема Эпивира.

Отсутствуют данные по использованию ламивудина у детей с нарушением функции почек. На основе допущения о том, что клиренс креатинина и клиренс ламивудина коррелируют одинаково у детей и взрослых, у детей с нарушениями функции почек рекомендуется такая же схема снижения дозы препарата в зависимости от значения клиренса креатинина, как у взрослых.

Пациенты с нарушением функции печени _t

У пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени снижения дозы Эпивира не требуется, если только нарушение функции печени не сопровождается почечной недостаточностью. 

Описанные ниже нежелательные реакции отмечались при лечении ВИЧ-инфекции Эпивиром.

Использована следующая классификация нежелательных реакций в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (> 1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10,000, <1/1000), очень редко (<1/10000). Нежелательные реакции по системам перечислены в порядке убывания их тяжести.

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: нечасто - нейтропения и анемия (иногда тяжелые), тромбоцитопения; очень редко - аплазия эритроидного ростка костного мозга.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; очень редко - периферическая нейропатия (или парестезия).

Со стороны дыхательной системы и органов средостения: часто - кашель, назальные симптомы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, боли в животе или колики, диарея; редко - панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы. Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - транзиторное повышение активности печеночных ферментов; редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, алопеция, редко - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.

Общие нарушения и реакции на месте введения: часто - чувство усталости, недомогание, лихорадка.

При применении нуклеозидных аналогов обычно на фоне тяжелой гепатомегалии и стеатоза печени отмечались случаи лактоацидоза, иногда приводившие к смертельному исходу.

У некоторых пациентов комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться перераспределением/накоплением подкожно-жировой клетчатки, в т.ч. уменьшением количества периферической жировой клетчатки и увеличением висцерального жира, похуданием конечностей и лица, увеличением молочных желез и отложением жира по задней поверхности шеи и спины («горб буйвола»), а также повышением концентрации липидов в сыворотке и уровня глюкозы в крови.

У некоторых пациентов комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапий возможно обострение воспалительного процесса, обусловленного бессимптомной или вялотекущей оппортунистической инфекцией. Аутоиммунные нарушения (например, такие как диффузный токсический зоб)

Применение ламивудина в качестве монотерапии не рекомендуется.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени концентрация ламивудина в плазме повышена вследствие снижения клиренса препарата, поэтому требуется коррекция дозы.

Тройная нуклеозидная терапия

Сообщалось о высоком уровне вирусологической неэффективности и возникновении резистентности на ранней стадии при комбинированном применении препарата с тенофовир дизопроксил фумаратом и абакавиром, а также в комбинации с тенофовир дизопроксил фумаратом и диданозином при приеме один раз в сутки.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих ламивудин или другие антиретровирусные препараты, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения, поэтому они должны находиться под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт лечения ‘

ВИЧ-инфекции.

Передача ВИЧ

Пациентов следует предупредить о том, что лечение антиретровирусными препаратами, в том числе ламивудином, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови. Поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Панкреатит

Редко на фоне приема препарата развивается панкреатит. Однако неясно, связано ли его развитие с приемом антиретровирусных препаратов или с самой ВИЧ-инфекцией. Эпивир следует немедленно отменить, если появляются клинические симптомы панкреатита и характерные изменения лабораторных показателей.

Лактоацидоз/выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией печени

У ВИЧ-инфицированных пациентов (преимущественно у женщин), принимавших антиретровирусные препараты из группы аналогов нуклеозидов в качестве монотерапии или в комбинации с ламивудином, описаны случаи лактоацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени, в том числе с летальным исходом.

К симптомам, которые могут указывать на развитие лактоацидоза, относятся: общая слабость, потеря аппетита, внезапная необъяснимая потеря веса, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и дыхательной системы (одышка), неврологические симптомы (включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокий уровень смертности и может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. _t

Лактоацидоз обычно развивается через несколько месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено при диагностировании симптоматической гиперлактатемии и лактоацидоза, прогрессирующей гепатомагалии или быстром увеличении уровней аминотрансфераз.

Осторожность следует соблюдать при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с избытком массы тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития болезней печени и стеатоза печени (включая прием некоторых лекарственных препаратов и алкоголя). Пациенты с ко­инфекцией гепатита С и получающие альфа-интерферон и рибавирин входят в особую группу риска.

НДРБ 47 7 1 -.2 0

.......... ^......

Пациенты с высоким риском должны находиться под тщательным наблюдением. Митохондриальная дисфункция

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги, как было продемонстрировано в исследованиях in vivo и in vitro, способны вызывать митохондриальные повреждения различной степени. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов в утробе матери и/или в постнатальном периоде. Основные побочные реакции включали гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактемия, гиперлипаземия). Были зафиксированы некоторые отсроченные неврологические расстройства (гипертония, судороги, нарушение поведения). Неврологические расстройства могут носить временный или постоянный характер. Любой ребенок, подвергшийся в период внутриутробного развития воздействию аналогов нуклеозидов или нуклеотидов, должен пройти полное клиническое и лабораторное обследование с целью выявления возможной митохондриальной дисфункции при наличии соответствующих признаков и симптомов. Данные наблюдения не противоречат действующим национальным рекомендациям по антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки

У некоторых пациентов комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться перераспределением/накоплением подкожно-жировой клетчатки, в т.ч. уменьшением количества периферической жировой клетчатки и увеличением висцерального жира, похуданием конечностей и лица, увеличением молочных желез и отложением жира по задней поверхности шеи и спины («горб буйвола»), а также повышением концентрации липидов в сыворотке и уровня глюкозы в крови.

Хотя один или несколько из перечисленных выше нежелательных реакций, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, могут вызывать все препараты из классов ингибиторов протеазы и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, накопленные данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти нежелательные реакции.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например, стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную роль, в развитии данного осложнения.

Отдаленные последствия указанных нежелательных реакций в настоящее время не установлены.

Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует также измерять концентрации липидов в сыворотке и уровень глюкозы в крови. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать, руководствуясь их клиническими проявлениями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапий возможно обострение воспалительного процесса, обусловленного бессимптомной или вялотекущей оппортунистической инфекцией, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Как правило, подобные реакции наблюдались в первые недели или месяцы после начала APT, Наиболее значимые примеры - цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония. Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и без промедления начинать лечение. Аутоиммунные нарушения (например, такие как диффузный токсический зоб) отмечались в условиях иммунной реактивации; однако отмечаемое время начала вариабельно, и эти нарушения могут возникать через много месяцев после начала терапии.

Заболевания печени

Если ламивудин используется для лечения одновременно ВИЧ инфекции и гепатита В, дополнительная информация о применении ламивудина при лечении гепатита В доступна в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Зеффикс.

Пациенты, имеющие хронический гепатит В или С и получавшие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития тяжелых и потенциально летальных печеночных побочных реакций. В случае имеющейся сопутствующей антивирусной терапии гепатита В или С следует также обращаться к инструкции по медицинскому применению каждого из лекарственных препаратов.

При отмене терапии Эпивиром у пациентов, ко-инфицированных вирусом гепатита В, рекомендуется проводить периодический мониторинг функциональных печеночных тестов и маркеров репликации вируса гепатита В, поскольку отмена ламивудина может привести к обострению гепатита (см. инструкцию Зеффикс).