Инструкция по применению Гептавир (Таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

активное вещество: ламивудин - 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят тип А, магния стеарат.

Оболочка: опадрай белый YS-1-7003 (титана диоксид Е 171, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80).

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код ATX: J05AF05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противовирусный препарат - аналог нуклеозидов. Высокоактивен против вируса гепатита В (HBV) во всех исследованных линиях клеток и у всех экспериментально инфицированных животных. В клетках организма (как в инфицированных, так и в неинфицированных) ламивудин метаболизируется до ламивудина 5-трифосфата, который является активной формой препарата. Ламивудина трифосфат является субстратом для ДНК-полимеразы HBV. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК.

Ламивудина трифосфат не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК. Он также является слабым ингибитором альфа- и бета-ДНК-полимераз млекопитающих. Ламивудина трифосфат не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках млекопитающих.

В исследованиях по определению возможного влияния на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК, у препарата не было выявлено существенных токсических эффектов. Ламивудина трифосфат обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается, как правило, в цепочку митохондриальной ДНК и не ингибирует [g]-полимеразу митохондриальной ДНК. В клинических исследованиях установлено, что ламивудин обладает выраженной противовирусной активностью in vivo и быстро подавляет репликацию HBV после начала лечения.

Если во время лечения у пациентов не происходит сероконверсия HBeAg[->]анти НВе, то через 2-6 месяцев после прекращения терапии ламивудином возобновляется репликация HBV и повышается содержание вирусной ДНК и аминотрансфераз до уровней, отмечавшихся до начала лечения. Обнаружены субпопуляции HBV со сниженной чувствительностью к ламивудину in vitro (YMDD штаммы). Несмотря на появление YMDD штаммов HBV пациенты, принимавшие ламивудин в течение одного года, имели значительно более низкое содержание ДНК HBV и активность АЛТ в плазме и лучшую гистологическую картину по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Через 2 года лечения у пациентов с YMDD штаммами HBV концентрации ДНК HBV и активность АЛТ в плазме оставались на более низком уровне, чем до начала лечения. Профиль безопасности ламивудина был сходным у пациентов, имевших и не имевших YMDD штаммы HBV. YMDD штаммы HBV, по-видимому, обладают меньшей способностью к репликации in vitro и in vivo и поэтому могут быть менее вируленты, чем дикий штамм HBV.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь ламивудин хорошо и быстро абсорбируется из ЖКТ. Абсолютная биодоступность у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%. Сmах в сыворотке крови достигается приблизительно через 1 ч. При назначении препарата по 100 мг/сут Сmах составляет 1,1-1,5 мкг/мл. Прием вместе с пищей приводит к увеличению времени достижения Сmах и снижению ее величины (до 47%). Однако прием пищи не влиял на общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании AUC), поэтому препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

При в/в введении ламивудина объем распределения составлял в среднем 1,3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови. Согласно ограниченным данным, ламивудин проникает в ЦНС и в спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляло приблизительно 0,12.

Метаболизм

Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин биотрансформируется до ламивудина трифосфата, который является

активной формой препарата. В незначительной степени (5-10%) метаболизируется в печени. In vitro период полураспада ламивудина трифосфата в гепатоцитах составляет 17-19 ч.

Выведение

Системный клиренс ламивудина составляет в среднем около 0,3 л/ч/кг. Т1/2 - приблизительно 5-7 ч. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками (до 70%) посредством клубочковой фильтрации и активной секреции (система транспорта органических катионов).

Фармакокинетика в особых клинических случаях.

Нарушения функции почек

При выраженных нарушениях функции почек выведение ламивудина замедляется. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу необходимо снижать. Исследование у пациентов с печеночной недостаточностью (не инфицированных ВИЧ и HBV), продемонстрировало хорошую переносимость ламивудина такими пациентами и не выявило изменений лабораторных показателей и профиля побочных эффектов.

Нарушения функции печени

Нарушения функции печени не влияли на фармакокинетику ламивудина. Немногочисленные данные по исследованию у пациентов, перенесших трансплантацию печени, свидетельствуют, что нарушение функции печени не оказывает значительного влияния на фармакокинетику ламивудина, если только не сочетается с почечной недостаточностью. У пожилых пациентов возрастное снижение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ламивудина, если только клиренс креатинина не снижается менее 50 мл/мин. У женщин на поздних сроках беременности фармакокинетика ламивудина после приема внутрь была сходна с таковой у небеременных женщин.

В качестве монотерапии или комбинированной терапии для лечения вируса

иммунодефицита человека (ВИЧ) у зараженных взрослых и детей с прогрессирующим иммунодефицитом, как получавших, так и не получавших ранее антиретровирусную терапию.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Применение при беременности и в период лактации

Применение ламивудина при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Существуют ограниченные данные по безопасности применения ламивудина при беременности. Исследования показали, что ламивудин проникает через плаценту. Концентрации ламивудина в плазме крови новорожденных в момент рождения были такими же, как в плазме крови матери и пуповинной крови. Если беременность наступила во время лечения ламивудином, то следует иметь в виду, что после отмены препарата может развиться обострение ХВГ В. В экспериментальных исследованиях на кроликах установлен возможный риск самопроизвольного аборта на ранних сроках беременности. В настоящее время нет информации о влиянии приема ламивудина на трансплацентарную передачу HBV. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В. При приеме внутрь препарата в период лактации концентрации ламивудина в грудном молоке были сходны с концентрациями его в плазме (1-8 мкг/мл). Результаты экспериментальных исследований позволяют предположить, что содержащийся в грудном молоке ламивудин не оказывает токсического действия на детей, находящихся на грудном вскармливании. Однако на время лечения рекомендуется прекратить грудное вскармливание во избежание постнатальной передачи ВИЧ-инфекции.

Способ применения и режим дозирования

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита В.

Внутрь, независимо от приема пищи - или натощак, или во время еды.

Взрослые и подростки старше 12 лет

По 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг/сут однократно.

Пациентам, переходящим на схему приема 300 мг один раз в день, следует принять 150 мг два раза в день и затем, на следующее утро, перейти к схеме приема 300 мг один раз в день. Если предпочтение отдается схеме приема вечер один раз в день, 150 мг ламивудина следует принять только в первое утро, а затем можно прейти к 300 мг по вечерам. При обратном переходе к схеме два раза в день, пациентам следует завершить дневное лечение и начать 150 мг два раза в день на следующее утро.

Дети от 3 месяцев до 12 лет

Поскольку точное дозирование не может быть достигнуто с этим препаратом, рекомендуется дозирование таблеток ламивудина по весу. Эта схема назначения доз для педиатрических пациентов с весом 14-30 кг главным образом основана на фармакокинетическом моделировании со вспомогательными данными, полученными от клинических исследований.

Дети с весом, по крайней мере, 30 кг следует принимать взрослую дозу 150 мг два раза в день.

Дети с весом между 21 кг до 30 кг

Рекомендуемая пероральная доза ламивудина (150 мг) составляет половину таблетки, принятой утром, и одну полную таблетку, принимаемую вечером. Дети с весом от 14 до 21 кг

рекомендуемая пероральная доза ламивудина (150 мг) составляет одну половину делимой таблетки, принимаемой два раза в день.

Дети младше 3 месяцев с весом не менее 14 кг

Данных недостаточно для рекомендации дозировок в этой возрастной категории. Ламивудин также имеется в форме перорального раствора для детей в возрасте от трех месяцев, или для пациентов, у которых имеются проблемы с проглатыванием таблеток.

Прекращение терапии ламивудином возможно у пациентов с нормальными показателями иммунитета после достижения сероконверсии HBeAg[->]анти НВе и/или HBsAg[->]анти HBs. В настоящее время имеются ограниченные данные о поддержании сероконверсии в течение длительного времени после прекращения терапии ламивудином.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести концентрации ламивудина в сыворотке возрастают из-за снижения его почечного клиренса. Поэтому пациентам с КК менее 50 мл/мин дозу препарата рекомендуется снижать. Если требуется назначение дозы менее 100 мг, показано применение ламивудина в виде раствора для приема внутрь. Препарат назначают 1 раз/сут. Дозу устанавливают в зависимости от значений КК (таблица 1).

Пациентам, находящимся на гемодиализе (сеансы диализа 2-3 раза в неделю по [<=]4 ч), дозу ламивудина устанавливают в соответствии со значениями КК и в дальнейшем на протяжении всего периода гемодиализа дополнительно не корректируют.

Таблица 1. Индивидуальный подбор дозы при почечной недостаточности у взрослых и детей старше 12 лет, или с весом, по крайней мере, 30 кг

Нет доступных данных о применении ламивудина детьми с почечной недостаточностью. Основываясь на предположений, Что клиренс креатинина и клиренс ламивудина схожи у детей и взрослых, рекомендуется, чтобы доза для детей с почечной недостаточностью понижалась в соответствии с их клиренсом креатинина в таком же соотношении, что и у взрослых.

Таблица 2. Индивидуальный подбор дозы при почечной недостаточности у детей в возрасте, по крайней мере, 3 месяца с весом менее 30 кг

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени (в т.ч. с терминальной стадией печеночной недостаточности), не требуется коррекции дозы ламивудина, если только она не сопровождается почечной недостаточностью.

При лечении пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и HBV, которые получают или будут получать лечение препаратами, содержащими ламивудин или ламивудин+зидовудин, необходимо поддерживать дозу ламивудина, назначенную для лечения ВИЧ-инфекции (обычно по 150 мг 2 раза/сут).

Пациенты пожилого возраста

На сегодняшний день нет специальных данных по применению у пациентов в возрасте от 65 лет, однако следует проявлять особое внимание к данной группе больных из-за возрастного снижения выделительной функции почек и изменения показателей крови.

Со стороны пищеварительной системы: дискомфорт и боли в животе, тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, нарушение функциональных показателей печени. Частота изменений лабораторных показателей у пациентов с ХВГ В была сходной при применении ламивудина и плацебо; исключение составило более частое повышение уровня АЛТ после завершения терапии ламивудином. Однако в контролируемых испытаниях (в

группах пациентов, принимавших ламивудин и плацебо) после завершения терапии не было выявлено существенного различия в частоте повышения уровней АЛТ, сочетающегося с повышением уровня билирубина и/или с признаками печеночной недостаточности. Неизвестно, связаны ли эти случаи обострения ХВГ В с лечением ламивудином или с особенностями течения самого ХВГ В. У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированную терапию аналогами нуклеозидов, отмечались случаи молочнокислого ацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Имеются отдельные сообщения о таких же побочных эффектах у пациентов с ХВГ В и печеночной недостаточностью; однако нет данных, подтверждающих связь этих осложнений с ламивудином.

Со стороны ЦНС: общее недомогание, быстрая утомляемость, головная боль.

Со стороны дыхательной системы: инфекции дыхательных путей. У пациентов с ВИЧ-инфекцией наблюдались случаи развития панкреатита и периферической невропатии (или парестезии), однако связь этих осложнений с терапией ламивудином не доказана. Не было выявлено значительного различия в частоте этих осложнений в группах пациентов с ХВГ В, принимавших ламивудин и плацебо. Клинические исследования показали, что пациенты с ХВГ В хорошо переносят ламивудин. Частота побочных эффектов при применении ламивудина была сходной с таковой при приеме плацебо.

Специфических симптомов передозировки ламивудина выявлено не было.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача для выявления признаков токсичности.

Лечение: при необходимости проводить стандартную поддерживающую терапию. Для выведения ламивудина возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось. В экспериментальных исследованиях введение очень высоких доз ламивудина не оказывало токсического действия на органы. Существуют ограниченные данные о последствиях приема высоких доз ламивудина у людей. Летальных исходов не отмечалось, состояние всех пациентов нормализовалось.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Вероятность фармакокинетического взаимодействия с другими препаратами невысока, поскольку ламивудин практически не биотрансформируется, в незначительной степени связывается с белками плазмы и почти полностью выводится почками в неизмененном виде. Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с препаратами, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспорта органических катионов (триметоприм). Другие препараты (ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином.

Препараты, которые выводятся преимущественно посредством активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, по- видимому, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (160 мг/800 мг) повышает концентрации ламивудина в плазме крови приблизительно на 40%. Ламивудин не изменяет фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Поэтому при одновременном приеме ламивудина с триметопримом/сульфаметоксазолом при отсутствии почечной недостаточности нет необходимости в снижении дозы ламивудина. При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдалось умеренное (на 28%) увеличение Сmах зидовудина в плазме, однако AUC существенно не изменялась. Зидовудин не изменяет фармакокинетические параметры ламивудина. Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия ламивудина с альфа-интерфероном при одновременном применении этих препаратов. У пациентов, одновременно получавших ламивудин и иммунодепрессанты (например, циклоспорин А), клинически значимые неблагоприятные взаимодействия не отмечались; однако специальные исследования не проводились.

Особые указания

Во время лечения ламивудином состояние пациентов должен регулярно контролировать врач, имеющий опыт лечения ХВГ В. Пациентам с печеночной недостаточностью, вызванной ХВГ В, ламивудин назначали до, во время и после трансплантации печени для подавления репликации HBV. Во время лечения ламивудина необходимо контролировать соблюдение пациентами назначенного порядка приема препарата. После прекращения лечения ламивудином у некоторых пациентов с ХВГ В выявляются лабораторные или клинические признаки обострения заболевания, что может иметь особенно серьезные последствия для пациентов с печеночной недостаточностью. В настоящее время нет достаточно убедительных данных об эффективности повторного лечения препаратом тех пациентов, у которых после прекращения курса терапии возникло обострение ХВГ В. В настоящее время нет клинических данных по эффективности и безопасности применения ламивудина у пациентов с коинфекцией/суперинфекцией D- вирусом. Пациентов необходимо предупредить, что лечение ламивудином не снижает риск передачи HBV другим людям и поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

После прекращения лечения ламивудином рекомендуется наблюдать за общим состоянием пациента, а также контролировать показатели функциональных печеночных проб (уровни АЛТ и билирубина) на протяжении не менее 4 месяцев для выявления признаков возможного обострения ХВГ В. В дальнейшем пациентов следует наблюдать по показаниям.

Применение в педиатрии

В настоящее время нет клинических данных по эффективности и безопасности применения ламивудина у пациентов в возрасте до 16 лет.

Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами

Не проводились исследования по изучению воздействия препарата на способность к управлению автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении данным препаратом.

При температуре не выше 25°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Отпуск из аптек - по рецепту врача.

По 60 таблеток в ПЭВД флаконе, запечатанном фольгой. Флакон закрыт ПЭВД крышкой с целлюлозной прокладкой. Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Информация о производителе

Расфасовано и упаковано:

ЗАО "Фарматех" ул. Инженерная, д. 12, г. Минск, 220075, Республика Беларусь тел./факс (+375 17) 344 18 51

Произведено:

Хетеро Лабе Лтд.

Hetero Labs Ltd.

22-110,1.D.A., Jeedimetla, Хайдарабад - 500 055, Индия