Инструкция по применению Зеффикс (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Каждая таблетка содержит:

Действующее вещество: ламивудин 100 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат.

Пленочная оболочка таблетки: желтовато-коричневый материал для нанесения пленочной оболочки YS-1R-17307-A (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол 400, полисорбат 80).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, капсуловидной формы, двояковыпуклые, желтовато-коричневого цвета, с выгравированной надписью «GX CG5» с одной стороны таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код ATX: [J05AF05],

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ламивудин является противовирусным препаратом, обладающим активностью против вируса гепатита В (ВГВ) во всех исследованных линиях клеток и у всех экспериментально инфицированных животных.

Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой препарата и служит субстратом для ДНК-полимеразы вируса гепатита В. In vitro внутриклеточный период полувыведения трифосфата в гепатоцитах составляет 17- 19 часов. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК.

Ламивудина трифосфат не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК. Он также является слабым ингибитором а- и (3-ДНК-полимераз млекопитающих. Ламивудина трифосфат не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках млекопитающих.

У ламивудина не было выявлено существенных токсических эффектов на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК. Ламивудин обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается в ее цепочку и не ингибирует у-полимеразу.

Опыт клинического применения

Опыт применения у пациентов с НВеАg-положительным хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени

В контролируемых исследованиях лечение ламивудином в течение одного года приводило к значительной супрессии репликации ДНК вируса гепатита В (у 34-57% пациентов показатели были ниже уровня определения (метод гибридизации в растворе, нижний уровень определения < 1,6 пг/мл)), нормализации уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (у 40-72% пациентов), индуцировало сероконверсию НВеАg у 16-18% пациентов (исчезновение антигена НВеАg и ДНК вируса гепатита В с выявлением НВеАb) (стандартным методом), улучшало гистологию (у 38-52% пациентов наблюдалось снижение индекса гистологической активности Кноделя (HAI) на не менее чем 2 балла), снижало прогрессирование фиброза (у 3-17 % пациентов) и прогрессирование до цирроза. Продолжение лечения ламивудином в течение еще двух лет у пациентов, у которых не произошла сероконверсия НВеАg в ходе одного года лечения в контролируемом клиническом исследовании, привело к дальнейшему уменьшению мостовидного фиброза.

У 41 из 82 (50%) пациентов с YMDD мутантным вирусом гепатита В и у 40 из 56 (71%) пациентов без YMDD мутантного вируса гепатита В наблюдалось снижение активности воспаления в печени. У пациентов с мостовидным фиброзом улучшения наблюдались у 19 из 30 лиц (63%) без YMDD мутантного вируса гепатита В и у 22 из 44 (50%) лиц с мутантным вирусом. У 5% пациентов (3 из 56) без YMDD мутантного вируса гепатита В и у 13% (11 из 82) пациентов с YMDD мутантным вирусом гепатита В наблюдалось ухудшение воспаления в печени по сравнению с состоянием до начала лечения. Прогрессирование до цирроза было выявлено у 4 из 68 (6%) пациентов с YMDD мутантным вирусом, в то время как у пациентов без мутантного вируса прогрессирование до цирроза не наблюдалось.

В расширенном исследовании у пациентов азиатского происхождения (NUCB3018) частота сероконверсии НВеАд и нормализации АЛТ в конце пятилетнего периода лечения составила 48% (28/58) и 47% (15/32), соответственно. Сероконверсия НВеАд чаще происходила у пациентов с повышенным уровнем АЛТ, сероконверсия произошла у 77% (20 из 26) пациентов с уровнем АЛТ > 2 х ВГН (верхняя граница нормы) до начала лечения. В конце пятилетнего лечения ДНК вируса гепатита В не определялась у всех пациентов либо ее уровень был ниже уровня до начала лечения.

В таблице 1 представлены результаты исследования в зависимости от наличия YMDD мутантного вируса.

Таблица 1. Результаты эффективности пятилетнего исследования NUCB3018 у пациентов азиатского происхождения в зависимости от наличия YMDD мутантного вируса

	Пациенты, % (количество)
Наличие YMDD мутантного вируса гепатита В	YMDD1	Без YMDD1
Сероконверсия НВеАgВсе пациентыИсходное значение АЛТ ≤ 1 × ВГН2 Исходное значение АЛТ > 2 х ВГННеопределяемая ДНК вируса гепатита ВВключение в исследование3Неделя 2604ОтрицательноПоложительно < исходного уровня на момент включения в исследование Положительно > исходного уровня на момент включения в исследование Нормализация АЛТИсходный уровеньНормаВыше нормыНеделя 260НормаВыше нормы, но ниже исходного уровняВыше нормы и выше исходного уровня	38 (15/40)9(1/11)60 (9/15)5 (2/40)8(2/25)92 (23/25)028 (11/40)73 (29/40)46 (13/28)21 (6/28)32 (9/28)	72 (13/18)33 (2/6)100(11/11)6 (1/18)0100 (4/4)033 (6/18)67(12/18)50 (2/4)050 (2/4)

К пациентам с YMDD мутантным вирусом относили пациентов с ≥ 5% YMDD мутантного вируса гепатита В любой годовой временной точке в ходе пятилетнего исследования. К пациентам без YMDD мутантного вируса относили пациентов с > 95% дикого вируса гепатита В во всех годовых временных точках в ходе пятилетнего исследования.

Верхняя граница нормы.

Метод гибридизации в растворе (нижний уровень определения <1,6 пг/мл).

Тест Chiron Quantiplex (нижний уровень определения 0,7 мэкв/л).

Также были получены сравнительные данные гистологической оценки в зависимости от статуса YMDD, однако они охватывают только трехлетний период. У 18 из 39 (46%) пациентов с YMDD мутантным вирусом гепатита В наблюдались улучшения в некровоспалительной активности, в то время как у 9 из 39 (23%) происходили ухудшения; у пациентов без мутантного вируса улучшения наблюдались у 20 из 27 (74%) и ухудшения - у 2 из 27 (7%).

После сероконверсии НВеАд серологический ответ и клиническая ремиссия, как правило, сохраняются после отмены ламивудина. Однако после сероконверсии могут происходить рецидивы. В долгосрочном исследовании наблюдения за пациентами, у которых произошла сероконверсия и прием ламивудина был прекращен, поздний вирусологический рецидив наблюдался у 39% пациентов. В этой связи после сероконверсии НВеАд необходимо проводить периодический мониторинг пациентов для подтверждения сохранения серологического и клинического ответа. При лечении пациентов, у которых постоянный серологический ответ не сохранился, следует рассмотреть возможность назначения ламивудина или другого противовирусного препарата для восстановления клинического контроля над вирусом гепатита В.

У лиц, за которыми наблюдали до 16 недель после прекращения лечения длительностью один год, повышение АЛТ после прекращения лечения чаще наблюдалось у пациентов, получавших ламивудин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Сравнение уровня АЛТ после прекращения лечения в период между неделями 52 и 68 у пациентов, которые прекратили прием ламивудина на неделе 52, и у пациентов, получавших плацебо в ходе всего курса лечения, представлены в таблице 2. Доля пациентов, у которых наблюдалось увеличение АЛТ, связанное с повышением уровня билирубина, была низкой и схожей в обеих группах исследования (ламивудин и плацебо).

Таблица 2. Увеличение уровня АЛТ после прекращения лечения в двух плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых

Значение за пределами нормы	Пациенты с увеличением уровня АЛТ/ пациенты, для которых получены данные*
	Ламивудин	Плацебо
АЛТ ≥ 2 × исходный уровень	37/137 (27%)	22/116(19%)
АЛТ ≥ 3 × исходный уровень**	29/137 (21%)	9/116 (8%)
АЛТ ≥ 2 × исходный уровень и абсолютный уровень АЛТ > 500 МЕ/л	21/137 (15%)	8/116(7%)
АЛТ ≥2 × исходный уровень; билирубин > 2 × ВГН и ≥ 2 × исходный уровень	1/137 (0.7%)	1/116 (0.9%)

⃰ Каждый пациент может быть представлен в одной или нескольких категориях.

** Сравнимо со степенью 3 токсичности в соответствии с модицифицированными критериями ВОЗ.

ВГН = верхняя граница нормы

Опыт применения у пациентов с НВеАg-отрицательным хроническим гепатитом В

Начальные данные указывают на то, что эффективность ламивудина у пациентов с НВеАg-отрицательным хроническим гепатитом В схожа с таковой у пациентов с НВеАg- положительным хроническим гепатитом В: у 71% пациентов произошла супрессия вируса ДНК гепатита В ниже уровня определения, у 67% наблюдалась нормализация АЛТ и у 38% пациентов - улучшение в индексе гистологической активности Кноделя после одного года лечения. После прекращения приема ламивудина у большинства пациентов (70%) наблюдался возврат вирусной репликации. Имеются данные расширенного исследования у пациентов с НВеАg-отрицательным хроническим гепатитом В, получавших лечение ламивудином в ходе исследования NUCAB3017. После двух лет лечения в рамках данного исследования нормализация АЛТ и отсутствие ДНК гепатита В наблюдались у 30 из 69 пациентов (43%) и у 32 из 68 (47%) пациентов, соответственно; улучшение в некровоспалительной активности наблюдалось у 18 из 49 (37%) пациентов. У 14 из 22 (64%) пациентов без YMDD мутантного вируса гепатита В наблюдалось улучшение в некровоспалительной активности, в то время как у 1 из 22 (5%) пациентов наблюдалось ухудшение по сравнению с уровнем до начала лечения. У пациентов с мутантным вирусом улучшение в некровоспалительной активности было выявлено у 4 из 26 (15%) пациентов, в то время как у 8 из 26 (31%) пациентов наблюдалось ухудшение по сравнению с уровнем до начала лечения. Ни в одной из групп не наблюдалось прогрессирование до цирроза.

Частота появления YMDD мутантного вируса гепатита В и влияние на ответ на лечение

Приблизительно у 24% пациентов монотерапия ламивудином приводит к селекции YMDD мутантного вируса гепатита В через один год лечения, через 5 лет доля таких пациентов достигает 69%. Развитие YMDD мутантного вируса гепатита В связано со сниженным ответом на лечение у некоторых пациентов, о чем свидетельствует повышение уровня ДНК вируса гепатита В и повышение уровня АЛТ по сравнению с предыдущим значением в ходе терапии, прогрессирование признаков и симптомов гепатита и/или ухудшение показателей некровоспалительной активности в печени. Учитывая риск развития YMDD мутантного вируса гепатита В, нецелесообразно продолжать монотерапию ламивудином у пациентов, у которых ДНК вируса гепатита В обнаруживается в сыворотке на 24 неделе терапии или после нее (см. раздел «Меры предосторожности»).

В двойном слепом исследовании у пациентов с хроническим гепатитом В с YMDD мутантным вирусом и компенсированным заболеванием печени (NUC20904), у которых наблюдался сниженный вирусологический и биохимический ответ на ламивудин (n = 95), введение в режим терапии адефовира дипивоксила в дозе 10 мг один раз в сутки совместно с ламивудином 100 мг на протяжении 52 недель приводило к среднему снижению ДНК вируса гепатита В на 4.6 log10 копий/мл по сравнению со средним повышением на 0,3 1одю копий/мл у пациентов, находящихся на монотерапии ламивудином. Нормализация уровня АЛТ наблюдалась у 31% (14/45) пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с 6% (3/47) пациентов, находящихся на монотерапии ламивудином. У пациентов, получавших комбинированную терапию, вирусная супрессия сохранялась (исследование наблюдения NUC20917) на втором году лечения до недели 104, при этом наблюдалось продолжительное улучшение в вирусологических и биохимических показателях.

В ретроспективном исследовании, направленном на выявление факторов, связанных с вирусологическим обострением гепатита В, 159 пациентов азиатского происхождения с HBeAg-положительным вирусом гепатита В получали лечение ламивудином и наблюдались в среднем в течение 30 месяцев. У пациентов с уровнем ДНК вируса гепатита В более 200 копий/мл через 6 месяцев (24 недели) терапии ламивудином шанс развития YMDD мутантного вируса составлял 60%, по сравнению с 8 % - у пациентов с уровнем ДНК вируса гепатита В менее 200 копий/мл через 24 недели терапии ламивудином. Риск развития YMDD мутантного вируса составил 63% против 13% с пороговым значением 1000 копий/мл (NUCB3009 и NUCB3018).

Опыт применения у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени

Плацебо-контролируемых исследований у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени не проводилось в связи с их неуместностью. В неконтролируемых исследованиях при назначении ламивудина до и во время трансплантации были продемонстрированы эффективная супрессия ДНК вируса гепатита В и нормализация АЛТ. При продолжении терапии ламивудином после трансплантации наблюдалось снижение реинфицирования трансплантата вирусом гепатита В, увеличение утраты HBsAg и однолетняя выживаемость 76-100%.

Как и предполагалось, в связи с сопутствующей иммуносупрессией частота появления YMDD мутантного вируса гепатита В после 52 недель терапии была выше (36%-64%) у пациентов, перенесших трансплантацию печени, по сравнению с иммунокомпетентными пациентами с хроническим гепатитом В (14% - 32%).

40 пациентов (с HBeAg-отрицательным или НВеАд-положительным статусом) с декомпенсированным заболеванием печени или рецидивом вируса гепатита В после трансплантации печени и YMDD мутантным вирусом были включены в открытую группу исследования NUC20904. Добавление 10 мг адефовира дипивоксила один раз в сутки к терапии ламивудином в дозе 100 мг в течение 52 недель приводило к среднему снижению уровня ДНК вируса гепатита В на 4.6 1одю копий/мл. Через один год терапии также наблюдалось улучшение в функции печени. У пациентов, получавших комбинированную терапию, достигнутая степень вирусной супрессии сохранялась (исследование наблюдения NUC20917) на втором году лечения до недели 104, при этом у большинства пациентов наблюдалось улучшение маркеров функции печени и сохранялась клиническая польза лечения.

Опыт применения у пациентов с хроническим гепатитом В с распространенным фиброзом или циррозом

В плацебо-контролируемом исследовании у 651 пациента с клинически компенсированным хроническим гепатитом В и гистологически подтвержденным фиброзом или циррозом лечение ламивудином (средняя продолжительность 32 месяца) значительно снижало частоту общего прогрессирования заболевания /34/436 7 8 % в группе ламивудина по сравнению с 38/215, 17.7% в группе плацебо, р=0,001), что выражалось в значительном снижении доли пациентов с повышением балла по шкале Чайлд-Пью (15/436, 3.4% по сравнению с 19/215, 8.8%, р = 0.023) или развитием гепатоклеточной карциномы (17/436, 3.9% по сравнению с 16/215, 7.4%, р = 0.047). Частота общего прогрессирования заболевания в группе ламивудина была выше у пациентов с определяемым YMDD мутантным вирусом гепатита В (23/209, 11%), по сравнению с пациентами без определяемого YMDD мутантного вируса (11/221, 5%). Однако частота прогрессирования заболевания у пациентов с YMDD мутантным вирусом в группе ламивудина была ниже, чем в группе плацебо (23/209, 11% по сравнению с 38/214, 18%, соответственно). Подтвержденная сероконверсия НВеАg наблюдалась у 47% (118/252) пациентов, получавших ламивудин, у 93% пациентов (320/345) в группе ламивудина в ходе исследования был получен отрицательный результат на ДНК вируса гепатита В (VERSANT (версия 1), анализ bDNA, нижний предел определения < 0,7 мэкв/мл).

Опыт применения у детей и подростков

Ламивудин применялся у детей и подростков с компенсированным хроническим гепатитом В плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 286 пациентов в возрасте с 2-х до 17 лет. Данная популяция, в основном, включала детей с минимальными симптомами гепатита В. Доза 3 мг/кг массы тела один раз в сутки (до максимальной дозы 100 мг в сутки) применялась у детей в возрасте с 2-х до 11 лет и доза 100 мг один раз в сутки - у подростков в возрасте с 12 лет. Данный режим дозирования требует дальнейшего обоснования. В данной популяции разница в частоте сероконверсии HBeAG (исчезновение антигена НВеАg и ДНК вируса гепатита В с выявлением НВеАb) в группах плацебо и ламивудина не была статистически значимой (частота после одного года составляла 13% (12/95) для плацебо по сравнению с 22% (42/191) для ламивудина; р = 0.057). Частота появления YMDD мутантного вируса гепатита В была схожа с той, которая наблюдалась у взрослых, и варьировала от 19% на неделе 52 до 45 % - у пациентов, получавших непрерывное лечение в течение 24 месяцев.

Фармакокинетика

Всасывание

Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его биодоступность у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85 %, а среднее время (Тmах) достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (Сmах) приблизительно 1 ч. При назначении препарата в терапевтических дозах, т.е. 100 мг один раз в сутки, Сmах составляет 1,1-1,5 мкг/мл, самый низкий уровень концентрации был 0,015-0,020 мкг/мл. Прием ламивудина вместе с пищей удлинял Тmax и снижал Сmах (до 47 %), при этом прием пищи не влиял на общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании фармакокинетической кривой «концентрация-время»), поэтому ламивудин может приниматься независимо от приема пищи.

Распределение

При внутривенном введении объем распределения ламивудина составляет в среднем 1,3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы.

Ограниченные данные указывают на то, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и в спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляет приблизительно 0,12.

Метаболизм

Ламивудин преимущественно выводится путем почечной экскреции в неизменном виде. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина мала в связи с низкой (5-10%) степенью печеночного метаболизма и незначительного связывания с белками плазмы.

Выведение

Системный клиренс ламивудина составляет в среднем около 0,3 л /ч/кг. Период полувыведения — приблизительно 5-7 ч. Большая часть ламивудина выделяется в неизмененном виде через почки посредством клубочковой фильтрации и активной секреции с помощью системы транспорта органических катионов. На долю почечного клиренса приходится около 70 % элиминации ламивудина.

Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек

Исследования у пациентов с почечной недостаточностью выявили влияние почечной дисфункции на выведение ламивудина. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Пациенты с нарушением функции печени

Нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина. Ограниченные данные у пациентов, перенесших трансплантацию печени, указывают на то, что нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина, если только не сочетается с почечной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов возрастное снижение функции почек не оказывает существенного влияния на выведение ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Лечение хронического гепатита В у взрослых с:

компенсированным заболеванием печени с признаками активной репликации вируса, постоянно повышенным уровнем аланинаминотрансферазы и гистологическими признаками активного гепатита и/или фиброза печени. Следует назначать ламивудин только в том случае, когда применение альтернативных противовирусных препаратов с более высоким генетическим барьером невозможно (см. раздел «Фармакодинамика»).

декомпенсированным заболеванием печени в сочетании с другим препаратом, не обладающим перекрестной резистентностью к ламивудину (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Гиперчувствительность к ламивудину или к любому другому компоненту

препарата.

Применение при беременности и лактации

Беременность

В исследованиях на животных с применением ламивудина продемонстрировано повышение частоты гибели эмбрионов на ранних сроках беременности у кроликов, но не у крыс. У человека было показано проникновение ламивудина через плаценту.

Данные, имеющиеся в Регистре случаев применения антиретровирусных препаратов во время беременности, описывающие более 1000 исходов,беременности с применением препарата в первом триместре и более 1000 исходов с применением nрепарата во втором и третьем триместрах, указывают на отсутствие тератогенного влияния, а также влияния на плод/новорожденного. Менее 1 % из этих женщин проходили лечение гепатита В, в то время как большинство получали более высокие дозы ламивудина в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения ВИЧ-инфекции. Зеффикс™ может использоваться во время беременности, если это клинически необходимо.

Если беременность наступила во время лечения ламивудином, то следует иметь в виду, что после отмены препарата может наблюдаться рецидив гепатита В.

Лактация

Основываясь на более чем 200 случаях наблюдения за матерью и ребенком, получавших лечение против ВИЧ, концентрация ламивудина в сыворотке ребенка, вскармливаемого матерью, получающей лечение против ВИЧ, является очень низкой (менее 4% от концентрации в материнской сыворотке) и постепенно уменьшается до неопределяемых уровней при достижении вскармливаемым младенцем возраста 24 недель. Общее количество ламивудина, попадающего в организм грудного ребенка, очень мало, однако это количество может привести к экспозиции, оказывающей субоптимальный противовирусный эффект. Наличие у матери гепатита В не является противопоказанием к грудному вскармливанию, если приняты все необходимые меры для профилактики гепатита В при рождении, а также отсутствуют признаки того, что низкая концентрация ламивудина в грудном молоке приводит к появлению побочных реакций у младенца. Таким образом, грудное вскармливание может быть разрешено матерям, находящимся на терапии ламивудином для лечения гепатита В, с учетом пользы вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери. В случае передачи вируса гепатита В от матери к ребенку, несмотря на предпринятые меры профилактики, следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания, чтобы снизить риск появления устойчивых к ламивудину мутантных вирусов у ребенка.

Фертильность

Репродуктивные исследования на животных не выявили влияния ламивудина на мужскую или женскую фертильность.

Митохондриальная дисфункция

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги, как было продемонстрировано в исследованиях in vivo и in vitro, способны вызывать митохондриальные повреждения различной степени. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов в утробе матери и/или в постнатальном периоде (см. раздел «Меры предосторожности»).

Способ применения и дозировка

Терапия препаратом Зеффикс™ должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита В.

Препарат Зеффикс™ следует принимать внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые

100 мг один раз в сутки.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени ламивудин должен всегда использоваться в комбинации с другим препаратом без перекрестной резистентности к ламивудину, чтобы уменьшить риск развития резистентности и добиться быстрого подавления вируса.

Продолжительность лечения: оптимальная продолжительность лечения не известна.

• У пациентов с HBeAg-положительным хроническим гепатитом В без цирроза печени лечение следует проводить в течение не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии НВеАg (исчезновение антигена НВеAg и ДНК вируса гепатита В с выявлением НВеАb), чтобы ограничить риск вирусологического рецидиву,, либо, до сероконверсии HBsAg, либо до потери эффективности (см. раздел) «Меры предосторожности»). После прекращения лечения необходимо регулярно определять активность АЛТ и содержание ДНК вируса гепатита В для обнаружения возможного вирусологического рецидива.

• У пациентов с HBeAg-отрицательным хроническим гепатитом В без цирроза печени лечение следует проводить, по крайней мере, до сероконверсии HBs либо до появления признаков потери эффективности. При длительном лечении рекомендуется проводить регулярный пересмотр клинической картины, чтобы убедиться в том, что продолжение выбранной терапии остается подходящим для пациента.

• У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом, а также у пациентов, перенесших трансплантацию печени, прекращать лечение не рекомендуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

После прекращения терапии ламивудином необходимо проводить периодический мониторинг пациентов на предмет наличия признаков рецидивирующего гепатита (см. раздел «Меры предосторожности»).

Клиническая резистентность: У пациентов с HBeAg-положительным или НВеАg- отрицательным хроническим гепатитом В развитие YMDD (тирозин-метионин-аспартат-аспартат) мутантного вируса гепатита В может привести к снижению терапевтического ответа на ламивудин, о чем свидетельствует увеличение ДНК вируса гепатита В и активности АПТ, по сравнению с этими показателями в период лечения. Для того, чтобы снизить риск возникновения резистентности у пациентов, находящихся на монотерапии ламивудином, следует рассмотреть вопрос о переходе на альтернативный препарат без перекрестной резистентности к ламивудину или добавлении его к терапии, согласно рекомендациям по лечению, если содержание ДНК вируса гепатита В сохраняется на определяемом уровне через 24 недели лечения и далее (см. раздел «Фармакодинамика»). Для лечения пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, которые в настоящее время получают или планируют принимать ламивидун или комбинацию ламивудин-зидовудин, следует поддерживать дозу ламивудина, назначаемую при ВИЧ-инфекции (обычно 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими противовирусными средствами).

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Зеффикс™ у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Имеющиеся данные представлены в разделах «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика», однако дать рекомендации по дозированию не представляется возможным.

Пациенты с нарушением функции почек

Концентрация ламивудина в сыворотке (AUC) увеличивается у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью в связи со снижением почечного клиренса.

У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу препарата следует снижать. При необходимости приема дозы менее 100 мг необходимо использовать раствор ламивудина для приема внутрь.

Дозирование лекарственного средства Зеффикс™ у пациентов со сниженным почечным клиренсом.

Клиренс креатинина, мл/мин	Первая доза препарата Зеффикс™, раствор для приема внутрь*	Поддерживающая доза один раз в сутки
От 30 до < 50	20 мл (100 мг)	10 мл (50 мг)
От 15 до < 30	20 мл (100 мг)	5 мл (25 мг)
От 5 до < 15	7 мл (35 мг)	3 мл (15 мг)
<5	7 мл (35 мг)	2 мл (10 мг)

* Зеффикс™, раствор для приема внутрь, содержащий 5 мг/мл ламивудина.

Данные о пациентах, находящихся на прерывистом гемодиализе (сеансы диализа 2-3 раза в неделю продолжительностью 4 часа и менее), показывают, что после первоначального снижения дозы ламивудина в соответствии с клиренсом креатинина в дальнейшем на протяжении всего периода гемодиализа дополнительной коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, полученные у пациентов с нарушениями функции печени, включая пациентов с терминальной стадией заболевания печени в ожидании трансплантации, показали, что нарушение функции печени не оказывает значительного влияния на фармакокинетику ламивудина.

Основываясь на этих данных, при печеночной недостаточности, если она не сопровождается почечной недостаточностью, не требуется коррекции дозы ламивудина.

Пожилые пациенты

Возрастное снижение функции почек, наблюдаемое у пожилых пациентов, не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.

Резюме профиля безопасности

Частота возникновения побочных реакций и лабораторных отклонений (за исключением повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и креатинфосфокиназы (КФК), см. ниже) была схожа в группах плацебо и ламивудина. Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями были недомогание и утомляемость, инфекции дыхательных путей, дискомфорт в горле и миндалинах, головная боль, дискомфорт и боль в брюшной полости, тошнота, рвота и диарея.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомофизиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определена только у тех побочных реакций, которые, как минимум, возможно связаны с приемом ламивудина: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000) и частота не известна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Категории частоты были преимущественно сформированы на основании клинических исследований, включавших 1 171 пациента с хроническим гепатитом В, получавших ламивудин в дозе 100 мг.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы
Частота не известна:	тромбоцитопения
Со стороны обмена веществ и питания
Очень редко:	лактоацидоз
Со стороны иммунной системы
Редко:	ангионевротический отек
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто:	повышение уровня аланинаминотрансферазы (АПТ), см. раздел «Меры предосторожности»
Обострение гепатита, главным образом, определяемое по повышению уровня АЛТ всыворотке, наблюдалось как в ходе лечения, так и после отмены ламивудина. В большинстве случаев реакции проходили без лечения, однако в очень редких случаях были зафиксированы летальные исходы (см. раздел «Меры предосторожности»)
Нарушения со стороны ножи и подкожных тканей
Часто:	сыпь, зуд
Нарушения со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей
Часто:	повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) мышечные нарушения, включая миалгию и спазмы*
Частота не известна:	рабдомиолиз

*B исследованиях фазы III частота в группе ламивудина не превышала частоту в группе плацебо.

Применение у детей

Ограниченные данные применения у детей в возрасте с 2 до 17 лет не выявили каких-либо новых проблем безопасности по сравнению с применением у взрослых.

Другие группы пациентов

У пациентов с ВИЧ-инфекцией наблюдались случаи развития панкреатита и периферической нейропатии (или парестезии). Не было выявлено значительного различия в частоте этих осложнений в группах пациентов с хроническим гепатитом В, принимавших ламивудин или плацебо.

Информирование о подозреваемых побочных реакциях

Предоставление информации о подозреваемых побочных реакциях, выявленных после регистрации, имеет большое значение, так как позволяет проводить постоянный мониторинг баланса пользы и риска лекарственного средства. Сообщить о любых подозреваемых побочных реакциях специалисты области здравоохранения могут посредством национальной системы информирования.

Исследования острой токсичности на животных не выявили токсического воздействия очень высоких доз ламивудина на органы. Имеются ограниченные данные о последствиях острой передозировки у человека. Летальных исходов не отмечалось, состояние всех пациентов нормализовалось. Специфических симптомов такой передозировки не выявлено.

При передозировке следует проводить мониторинг состояния пациента и назначить стандартную поддерживающую терапию в соответствии с необходимостью. Так как ламивудин поддается диализу, для лечения передозировки возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими пре