Инструкция по применению Орунгал (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

В одной капсуле содержится в качестве активного вещества 100 мг итраконазола. Вспомо­гательные вещества: сахароза - 192,0 мг, гипромеллоза - 150,0 мг, макрогол 20000 - 18,0 мг.

Оболочка капсул: желатин - 93,2 мг, краситель титана диоксид (Е171) - 2,8 мг, краситель ... индигокармин (Е132) - достаточное количество, краситель азорубин (Е122) - достаточное количество.

Орунгал® - синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, произ­водное триазола. Механизм действия итраконазола заключается в ингибировании биосин­теза эргостерола - основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола при­водит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обуславливает про­тивогрибковый эффект препарата.

Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:

- дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);

- дрожжеподобными грибами (Candida spp., в том числе С. albicans, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и многими другими.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida.

Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomyces (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.

Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14а-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к умень­шению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азо­лов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigates, устойчивых к итраконазолу.

Абсорбция

После перорального приема итраконазол быстро абсорбируется. Максимальные концен­трации неизмененного итраконазола в плазме достигаются в течение 2-5 часов после пе­рорального приема. Абсолютная биодоступность итраконазола составляет около 55%. При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу после еды.

Распределение 

Итраконазол на 99,8% связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (гидро- ксиитраконазол связывается с альбумином на 99,6%). Также отмечено сродство к липи­дам. В несвязанном виде в плазме остается только 0,2% итраконазола. Кажущийся объем распределения > 700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах, в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме. Соотношение концентрации в головном мозге к концентрации в плазме равно примерно 1:1. Накопление в ороговевших тканях, например в коже, в 4 раза выше, чем в плазме.

Метаболизм

Как было показано в исследованиях in vitro, CYP3A4 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Итраконазол подвергается активному метабо­лизму в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоста­вимой с итраконазол ом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза превышают концентрацию итраконазола.

Экскреция

Примерно 35% итраконазола выводится в виде неактивных метаболитов с мочой в тече­ние одной недели и около 54% с калом. Почечная экскреция исходного лекарственного препарата составляет менее 0,03% дозы, при этом экскреция неизмененного итраконазола с калом составляет от 3% до 18% дозы. Клиренс итраконазола при высоких дозах снижа­ется из-за его метаболизма в печени по механизму насыщения. После отмены лечения концентрация итраконазола в плазме снижается и практически не поддается обнаружению уже через 7 дней.

Линейность

Фармакокинетика итраконазола характеризуется нелинейностью, при многократном приеме происходит накопление итраконазола в плазме. При этом равновесные концентра­ции достигаются в течение 15 дней со значениями С_тах 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл после приема внутрь 100 мг один раз в день, 200 мг один раз в день и 200 мг два раза в день, соответственно. Среднее время полувыведения при приеме многократных доз со­ставляет 40 часов.

Особые категории больных Печеночная недостаточность

Было проведено исследование, в ходе которого сравнивали фармакокинетические показа­тели у пациентов с циррозом печени и у здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени при приеме однократной дозы итраконазола 100 мг средняя максимальная концен­трация итраконазола в плазме (С_тах) была значительно ниже (на 47%), чем у здоровых па­циентов. Средний период полувыведения при приеме однократной дозы был увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял в этом исследовании 37+17 часов по сравнению с 16+5 часов для здоровых добровольцев. Средняя экспозиция итраконазола на основании площади под кривой AUC - “концентрация в плазме крови - время” - была аналогичной у пациентов с циррозом печени и у здоровых испытуемых. Данные о длительном примене­нии итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют.

- поражение кожи и слизистых оболочек:

вульвовагинальный кандидоз; отрубевидный лишай, дерматомикозы;

кандидоз слизистой оболочки полости рта; грибковый кератит;

- онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами;

- системные микозы:

- системный аспергиллез и кандидоз,

- криптококкоз (включая криптококковый менингит): у пациентов с иммунодефици­том и у всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы Орунгал® должен назначаться только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или не эффективны;

- гистоплазмоз,

- бластомикоз,

- споротрихоз,

- паракокцидиоидомикоз,

- прочие редко встречающиеся системные или тропические микозы;

- Гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам;

- Одновременный прием:

препаратов, метаболизируемых с участием изофермента CYP3A4 и способных уд­линять интервал QT, таких, как астемизол, бепридил, цизаприд, дофетилид, лево- метадон, мизоластин, пимозид, хинидин, сертиндол, терфенадин, (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Совместное их примене­ние с капсулами Орунгал® может привести к повышению концентрации в плазме этих пре­паратов и, следовательно, к удлинению интервала QT, а в редких случаях - к аритмии типа «пируэт»;

- препаратов метаболизируемых с участием изофермента CYP3A4 ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как аторвастатин, симвастатин и ловастатин; триазолама и мидазолама (для приема внутрь);

- препаратов алкалоидов спорыньи, таких как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин и метилэргометрин (метилэргоновин);

- элетриптан;

- нисолдипин.;

- Признаки желудочковой дисфункции, например, хроническая сердечная недостаточ­ность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций. См. раздел «Меры предосторожности»);

- Беременность (кроме случаев лечения жизнеугрожающих инфекций, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода). См. раздел « Бере­менность и лактация».

Женщинам детородного возраста в период приема препарата необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до на­ступления первой менструации после его завершения.

Беременность

Орунгал® не должен применяться при беременности за исключением случаев лечения жизнеугрожающих инфекций, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенци­альный риск для плода.

Исследования на животных показали, что итраконазол обладает репродуктивной токсич­ностью.

Данных об использовании препарата Орунгал® в период беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи вро­жденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочепо­ловой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако является ли применение препарата Орунгал® причиной возник­новения данных нарушений достоверно не установлено.

Эпидемиологические данные в отношении воздействия препарата Орунгал® в первый триместр беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врож­денных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста в период приема препарата необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступ­ления первой менструации после его завершения.

Период грудного вскармливания

Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости примене­ния в период лактации, женщинам, применяющим Орунгал®, следует прекратить грудное вскармливание.

Для оптимальной абсорбции препарата необходимо принимать Орунгал® в капсулах сразу после еды.

Капсулы следует глотать целиком.

Побочные действия препарата систематизированы относительно каждой из систем орга­нов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классифика­ции:

Очень часто (>1/10)

Часто (>1/100, <1/10)

Нечасто (>1/1000, <1/100)

Редко (>1/10000, <1/1000)

Очень редко (<1/10000), включая единичные случаи Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы:

Редко: лейкопения.

Очень редко: нейтропения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Очень редко: сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические и ана- филактоидные реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ:

Очень редко: гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Нарушения со стороны нервной системы:

Не часто: головная боль, головокружение, парестезия.

Редко: гипестезия.

Очень редко: периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органов зрения:

Редко: нечеткое зрение.

Очень редко: диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Резко: звон в ушах.

Очень редко: стойкая или временная потеря слуха.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:

Очень редко: хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны системы органов дыхания:

Очень редко: отек легких, отдышка.

Со стороны пищеварительной системы:

Часто: боль в животе, тошнота.

Нечасто: рвота, диарея, запор, диспепсия, дисгевзия, метеоризм.

Очень редко: панкреатит.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы:

Нечасто: гипербилирубинемия, повышение уровня ACT и AJIT.

Редко: повышение активности печеночных ферментов.

Очень редко: тяжелое токсическое поражение печени (в том числе несколько случаев ост­рой печеночной недостаточности с летальным исходом), гепатит.  

Нарушения со стороны кожи и подколсных тканей:

Часто: сыпь.

Нечасто: крапивница, зуд, гиперчувствительность, алопеция.

Очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ост­рый генерализованный экзантематозный пустулез, полиморфная эритема, эксфолиатив- ный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, крапивница, светочувствительность.

Со стороны скелетно-мышечной системы:

Очень редко: миалгия, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Редко: поллакиурия.

Очень редко: недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы:

Нечасто: нарушение менструального цикла.

Очень редко: эректильная дисфункция.

Общие расстройства:

Нечасто: отечный синдром.

Очень редко: гипертермия.

Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе. Специфического антидота не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию, сде­лать промывание желудка раствором натрия бикарбоната, дать активированный уголь. Известны случаи, когда препарат Орунгал® в форме раствора для приема внутрь был при­нят в дозе 1000 мг, и в форме капсул в дозе 3000 мг. В этих случаях побочные эффекты были сопоставимы с побочными эффектами, наблюдаемыми при приеме препарата Орун­гал® в терапевтических дозах.

1. Лекарственные средства, оказывающие влияние на абсорбцию итраконазола. Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного сока, снижают абсорб­цию итраконазола.

2. Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм итраконазола. Итраконазол в основном метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Было изу­чено взаимодействие итраконазола с рифампицином, рифабутином и фенитоином, яв­ляющимися мощными индукторами изофермента CYP3A4. Установлено, что в этих слу­чаях биодоступность итраконазола и гидрокси-итраконазола значительно снижается, что приводит к существенному уменьшению эффективности препарата. Одновременное при­менение итраконазола с этими препаратами не рекомендуется. Исследования по взаимо­действию итраконазола с другими индукторами микросомальных ферментов печени, та­кими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, но можно ожидать возникновения аналогичного эффекта. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин, могут увеличивать биодоступ­ность итраконазола.

3. Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств.

Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, являющихся субстратами изо­ферментов CYP3A4. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия, в том числе и побочных эффектов. При одновременном применении других препаратов необходимо изучить информацию, касающуюся их метаболизма. После пре­кращения лечения концентрации итраконазола в плазме снижаются постепенно в зависи­мости от дозы и длительности лечения (см. раздел «Фармакокинетика»). Это следует при­нимать в расчет при оценке ингибирующего эффекта итраконазола на метаболизм одно­временно назначаемых препаратов.

Примерами таких лекарственных средств являются препараты, которые нельзя назначать при проведении курса лечения итраконазол ом:

- астемизол, бепридил, цизаприд, дофетилид, левометадон, мизоластин, пимозид, хини- дин, сертиндол, терфенадин, применение которых совместно с препаратом Орунгал® может привести к увеличению концентрации этих веществ в плазме, что в свою оче­редь может вызвать увеличение интервала QrT и в редких случаях пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsade des pointes);

- мидазолам для приема внутрь и триазолам;

- метаболизируемые изоферментом CYP3A4 ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, такие как аторвастатин , симвастатин и ловастатин;

- препараты алкалоидов спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;

- элетриптан;

- нисолдипин.

Необходимо с осторожностью применять итраконазол совместно с блокаторами медлен­ных кальциевых каналов. В дополнение к возможному фармакокинетическому взаимодей­ствию с участием метаболизирующего изофермента CYP3A4, блокаторы медленных кальциевых каналов могут оказывать отрицательный инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола.

Препараты, при назначении которых необходимо следить за их концентрациями в плаз­ме, действием, побочными эффектами.

В случае одновременного назначения с итраконазолом дозу этих препаратов, если необ­ходимо, следует уменьшать:

- непрямые антикоагулянты;

- ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ритонавир, индинавир, саквинавир;

- некоторые противоопухолевые препараты: препараты, содержащие алкалоиды Бар­винка розового (в том числе винкристин, винбластин), бусульфан, доцетаксел, тримет- рексат;

- метаболизируемые изоферментом CYP3A4 блокаторы медленных кальциевых кана­лов, такие как производные дигидропиридина и верапамил;

- некоторые иммунодепрессивные средства: циклоспорин, такролимус, сиролимус;

- Некоторые метаболизируемые изоферментом CYP3A4 ингибиторы ГМГ- КоА- редуктазы (аторвастатин);

- некоторые глюкокортикостероиды, такие как будесонид, дексаметазон, флутиказон и метилпреднизолон;

- дигоксин (через ингибирование Р-гликопротеина);

- другие препараты: алфентанил, алпразолам, бротизолам, буспирон, карбамазепин, ци- лостазол, дизопирамид, эбастин, элетриптан, фентанил, галофантрин, мидазолам для внутривенного введения, ребоксетин, репаглинид, рифабутин.

Взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено.

Не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона. Сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итрако­назол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с

1.Влияние на связь с белками плазмы.

Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие взаимодействия между итраконазо- лом и такими препаратами, как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индоме- тацин, толбутамид и сульфадиазин при связывании с белками плазмы.

препарата Орунгал®. Пациентам с ахлоргидрией или применяющим блокаторы Н₂- гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы, рекомендуется принимать препарат Орунгал® с напитками, содержащими колу.

Применение у детей

Поскольку клинических данных о применении лекарственного препарата Орунгал® капсу­лы у детей недостаточно, не рекомендуется назначать препарат детям до 18 лет. Применение у пожилых пациентов

Опыт медицинского применения лекарственного препарата Орунгал® капсулы у пожилых пациентов ограничен. Орунгал® капсулы не должны применяться у пожилых пациентов за исключением случаев, когда с медицинской точки зрения потенциальная польза лечения превосходит возможный риск, связанный с приемом препарата.

Печеночная недостаточность

Клинические данные о применении итраконазола перорально у пациентов с печеночной недоста­точностью ограничены, поэтому данной категории пациентов препарат назначают с осторожно­стью (см. также раздел «Фармакокинетика»),

Почечная недостаточность

Клинические данные о применении итраконазола перорально у пациентов с почечной недоста­точностью отсутствуют, (см. также раздел «Фармакокинетика»). Поскольку биодоступ­ность итраконазола может быть снижена у пациентов с почечной недостаточностью, ре­комендуется осуществлять контроль за концентрациями итраконазола в плазме и при не­обходимости корректировать дозу препарата.

Нет данных о перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азоловым противогрибковым препаратам. Орунгал® капсулы следует с осторожностью назначать пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

В исследовании лекарственной формы препарата Орунгал® для внутривенного введения отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость получен­ных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.

Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях хро­нической сердечной недостаточности, связанных с приемом препарата Орунгал®. При су­точной дозе 400 мг итраконазола наблюдалось более частое возникновение сердечной не­достаточности; при меньших суточных дозах такой закономерности выявлено не было. Риск возникновения хронической сердечной недостаточности предположительно пропор­ционален суточной дозе. Препарат Орунгал® не следует принимать пациентам с хрониче­ской сердечной недостаточностью или с наличием этого симптомокомплекса в анамнезе за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциаль­ный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы как серьезность показаний, режим дозирования и индивиду­альные факторы риска возникновения сердечной недостаточности (ишемическая болезнь сердца, поражения клапанов, обструктивные болезни легких, почечная недостаточность и другие заболевания, сопровождающиеся отеками). Пациентов необходимо проинформи­ровать о признаках и симптомах хронической сердечной недостаточности и следить за их появлением во время курса лечения. При появлении подобных признаков прием препарата Орунгал® необходимо прекратить.

Блокаторы кальциевых каналов могут оказывать отрицательный инотропный эффект, ко­торый может усиливать подобный эффект итраконазола. Кроме того, итраконазол может снижать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому при одновременном прие­ме итраконазола и блокаторов кальциевых каналов следует соблюдать осторожность из-за повышенного риска застойной сердечной недостаточности Влияние на функцию печени

В очень редких случаях при применении препарата Орунгал® развивалось тяжелое токси­ческое поражение печени, включая несколько случаев острой печеночной недостаточно­сти с летальным исходом. В большинстве случаев это происходило с пациентами, у кото­рых уже имелись заболевания печени, у больных с другими тяжелыми заболевания, кото­рым препарат был назначен для лечения системных заболеваний, а также у пациентов, по­лучавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксичекским действием. Однако у некоторых пациентов не было сопутствующих заболеваний или очевидных фак­торов риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые - в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется ре­гулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазо- лом. В случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи, необ­ходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Паци­ентам с повышением активности «печеночных» ферментов или заболеванием печени в ак­тивной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует назначать лечение препаратом Орунгал® за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В таких случа­ях необходимо во время лечения контролировать активность «печеночных» ферментов. Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Поскольку у пациентов с на­рушениями функции печени полный период полувыведения итраконазола несколько уве­личен, рекомендуется осуществлять контроль концентраций итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.

Сниженная кислотность желудочного сока

При сниженной кислотности желудочного сока абсорбция итраконазола из капсул нару­шается. Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, алюминия гидро- ксид), рекомендуется их использовать не ранее, чем через 2 часа после приема капсул

Потеря слуха

Сообщалось о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итракона­зол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного приема с хинидином (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарствен­ными средствами»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии препаратом Орунгал®, однако у некоторых пациентов потеря слуха необратима.

Пациенты с иммунодефицитом

Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у больных с нейтропенией, больных СПИДом или перенесших операцию по трансплантации органов.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, представляющими угрозу жизни Вследствие фармакокинетических характеристик препарата Орунгал® в виде капсул не рекомендуется для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу для жиз­ни пациентов.

Больные СПИДом

Лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии больным СПИДом, ранее получавшим лечение по поводу системных грибковых инфек­ций, например, споротрихоза, бластомикоза, гистоплазмоза или криптококкоза (как ме- нингеального, так и неменингеального), у которых существует риск рецидива.

Нейропатия

Лечение следует прекратить при возникновении периферической нейропатии, которая может быть связана с приемом капсул препарата Орунгал®.

Нарушения метаболизма углеводов

По 14 капсул в блистер из ПВХ и алюминиевой фольги.

По 1 или 2 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку.

При температуре от 15 до 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

По рецепту.