Описание
Желтый или светло-оранжевый раствор с вишневым запахом.
Состав
В 1 мл
Активное вещество – итраконазол, 10 мг.
Вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс 400 мг; хлористоводородная кислота концентрированная 3,76 мкл; пропиленгликоль 100 мкл; натрия гидроксид до pH 1,7-1,9; натрия сахаринат 0,6 мг; сорбитол раствор 70% 190 мкл; ароматизатор Вишневый 1 - 0,25 мг; ароматизатор Вишневый 2 - 0,5 мг; ароматизатор Карамельный - 0,2 мг; вода очищенная до 1,0 мл.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковые препараты для системного применения. Производные триазола.
Код ATX J02AC02
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
ОРУНГАЛ® – синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, содержащее итраконазол, производное триазола. Итраконазол ингибирует синтез эргостерина клеточной мембраны грибов, что обуславливает противогрибковый эффект препарата. Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:
дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжеподобными грибами и дрожжами (Candida spp., в том числе С. albicans, С. tropicalis, С. parapsilosis, С. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и многими другими. Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida. Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гипер экспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14а-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов. Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigates, устойчивых к итраконазолу.
Фармакокинетика
Итраконазол хорошо всасывается при пероральном приеме. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 2,5 часа после перорального приема раствора препарата. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приеме. Равновесная концентрация итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значения максимальной концентрации (Сmах) итраконазола и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») при многократном приеме в 4–7 раз выше, чем при однократном приеме. Максимальная равновесная концентрация итраконазола в плазме (Cssmax) составляет около 2 мкг/мл при назначении 200 мг итраконазола 1 раз в день. Конечный период полувыведения обычно составляет 16–28 часов при однократном приеме и 34–42 часа при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7–14 дней, после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизации в печени.
Абсорбция
Итраконазол быстро абсорбируется после приема раствора внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови итраконазола достигается в течение 2,5 часов после приема натощак раствора для приема внутрь. Абсолютная биодоступность итраконазола при приеме препарата с пищей – около 55%, при приеме раствора натощак биодоступность итраконазола увеличивается на 30%.
Экспозиция итраконазола была выше при приеме итраконазола в виде раствора для приема внутрь по сравнению с экспозицией итраконазола при приеме той же дозы в виде капсул. Распределение
Большая часть итраконазола в плазме связывается с белками (99,8%), в основном с альбумином (для метаболита итраконазола - гидроксиитраконазола - связывание с белками составляет 99,6%). Отмечено также сродство итраконазола к липидам.
Только 0,2% итраконазола в плазме представлено в несвязанном виде. Итраконазол хорошо проникает в ткани: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в два - три раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме крови, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее, была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.
Метаболизм
Итраконазол подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием большого числа метаболитов. Как показано в исследованиях in vitro, итраконазол метаболизируется главным образом с участием изофермента CYP3A4. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковым действием, сравнимым с действием итраконазола. Концентрации данного метаболита в плазме почти в два раза выше, чем соответствующие концентрации итраконазола.
Выведение
Около 35% итраконазола в виде неактивных метаболитов в течение недели экскретируется с мочой и около 54% – с калом.
Почечная экскреция исходного вещества и его активного метаболита составляет менее 1 % дозы, введенной внутривенно. От 3 до 18% дозы исходного вещества выделяется с калом. Поскольку перераспределение итраконазола из кератиновых тканей является незначительным, выведение итраконазола из этих тканей, связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация в коже сохраняется в течение 2–4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется, по крайней мере, в течение шести месяцев после окончания 3-месячного курса лечения.
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени
Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Согласно данным исследования фармакокинетики у пациентов, страдающих циррозом печени, наблюдалось статистически достоверное снижение среднего значения показателя Сmах (47%) и двукратное увеличение периода полувыведения (37 ± 17 часов по сравнению с 16 ± 5 часов) итраконазола по сравнению со здоровыми людьми. Тем не менее, общее системное воздействие итраконазола, (AUC) было одинаковым у пациентов с циррозом печени и у здоровых испытуемых. Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов с циррозом печени при длительном применении итраконазола отсутствуют.
Нарушение функции почек.
Данные, касающиеся использования итраконазола для приема внутрь для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина составлял 13 мл/мин х 1,73 м2, системное воздействие итраконазола, рассчитываемое по AUC, было несколько ниже по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа на показатели фармакокинетики итраконазола (Тmах, Сmах и АUС0-8ч).
После однократного внутривенного введения среднее значение конечного периода полувыведения итраконазола у пациентов с нарушением функции почек легкой (клиренс креатинина 50-79 мл/мин), средней (клиренс креатинина 20-49 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина < 20 мл/мин) был схож с таковым у здоровых добровольцев (диапазон средних значений 42-49 часов по сравнению с 48 часами у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев соответственно).
Системное воздействие итраконазола, рассчитываемое по AUC, было ниже у пациентов с умеренными и выраженными нарушениями функции почек примерно на 30% и 40%, соответственно, по сравнению с пациентами, у которых функция почек не нарушена. Отсутствуют данные о длительном использовании итраконазола пациентами с нарушениями функции почек. Проведение диализа не влияет на период полувыведения или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.
Дети
Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста, ограничены. Клинические исследования фармакокинетики у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола в капсулах, раствором для приема внутрь и раствором для внутривенного введения.
Индивидуальные дозы препарата в форме капсул и раствора для перорального приема варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/день при приеме один или два раза в день. При приеме препарата в одной и той же суточной дозе два раза в день по сравнению с приемом один раз в день максимальная и минимальная плазменная концентрация была сопоставимой с таковой у взрослых пациентов при приеме итраконазола один раз в день. Не было зарегистрировано существенных возрастных различий показателей AUC итраконазола и его общего клиренса, в то время как в редких случаях наблюдалась незначительная взаимосвязь между возрастом пациентов и значениями объема распределения препарата, Сmах и конечного периода полувыведения. Установленный клиренс итраконазола и его объем распределения зависят от массы тела пациентов.
Гидроксипропилбетадекс
Биодоступность гидроксипропилбетадекса, применяемого в качестве растворителя итраконазола в растворе для приема внутрь, в среднем ниже на 0,5%, чем при приеме только гидроксипропилбетадекса. Низкая биодоступность гидроксипропилбетадекса не зависит от приема пищи и кратности приема.
Показания к применению
Необходимо учитывать национальные и/или местные рекомендации по надлежащему использованию противогрибковых средств.
Противопоказания
Женщинам детородного возраста, принимающим раствор Орунгал®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Орунгал® не должен применяться при беременности, за исключением случаев, угрожающих жизни, и если ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода.
В доклинических исследованиях было показано, что итраконазол проникает через плаценту у крыс.
Данных об использовании раствора Орунгал® в период беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако, является ли применение раствора Орунгал® причиной возникновения данных нарушений, достоверно не установлено. Эпидемиологические данные в отношении воздействия препарата Орунгал® в первый триместр беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.
Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Орунгал®, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
Грудное вскармливание
Поскольку итраконазол может проникать в грудное молоко, при необходимости применения в период грудного вскармливания, женщинам, применяющим препарат Орунгал®, следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Внутрь. Принимать натощак, желательно отказаться от приема пищи как минимум в течение 1 часа после приема итраконазола.
Раствором нужно прополоскать рот в течение 20 секунд и затем проглотить его. После этого не следует полоскать рот водой.
Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода:
200 мг (2 мерных чашки) в сутки в один или два приема в течение 1 недели. При отсутствии положительного эффекта через 1 неделю лечение следует продолжать еще одну неделю. Лечение кандидоза полости рта и/или пищевода, при резистентности к флуконазолу:
100–200 мг (1-2 мерных чашки) 2 раза в сутки на протяжении 2-х недель. При отсутствии положительного эффекта после 2 недель применения препарата лечение продолжают на протяжении еще 2 недель. При отсутствии положительного эффекта суточную дозу 400 мг можно принимать не более 14 дней.
Профилактика грибковых инфекций:
Внутрь, 5 мг/кг массы тела в сутки в два приема. В ходе клинических исследований профилактическое лечение начинали непосредственно перед лечением цитостатиками и обычно за одну неделю до процедуры трансплантации. Прием препарата Орунгал® продолжают до восстановления числа нейтрофилов (не менее 1000 клеток/мкл).
Особые группы пациентов
Дети
Данные о применении препарата Орунгал®, раствор для приема внутрь, для лечения детей ограничены. Применение препарата Орунгал®, раствор, для лечения детей не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превосходит возможный риск.
Профилактика грибковых инфекций: нет данных об эффективности применения препарата у детей с нейтропенией. Данные по безопасности итраконазола, применяемого в дозе 5 мг/кг массы тела при приеме 2 раза в сутки, ограничены. Побочные эффекты, такие как диарея, боль в животе, повышение температуры тела, рвота, мукозит наблюдались чаще у детей, чем у взрослых. Тем не менее, связь возникновения данных побочных явлений с приемом препарата Орунгал® точно не установлена.
Пожилые пациенты
Данные о применении препарата Орунгал®, раствор для лечения пациентов пожилого возраста ограничены. Рекомендуется использовать препарат Орунгал® для лечения пациентов данной категории, только если ожидаемая польза от лечения превышает потенциальные риски. При этом, при выборе дозы препарата для лечения пожилых пациентов, рекомендуется учитывать снижение функции печени, почек и сердца, чаще встречающихся в пожилом возрасте, а также наличие сопутствующих заболеваний или прием других лекарственных средств.
Нарушения функции печени
Данные о применении итраконазола для приема внутрь при лечении пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов.
Нарушения функции почек
Данные о применении итраконазола для приема внутрь при лечении пациентов с нарушениями функции почек ограничены.
У некоторых пациентов, страдающих почечной недостаточностью, экспозиция итраконазола может быть снижена. Следует с осторожностью назначать препарат данной категории пациентов, в некоторых случаях может потребоваться изменение дозы лекарственного препарата.
Пациенты с нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта
При лечении пациентов с тяжелыми грибковыми инфекциями или во время приёма лекарственного средства пациентами с нарушениями желудочно-кишечной моторики в качестве профилактики противогрибковой инфекции, пациентам необходимо регулярно проверяться у врача и, при необходимости, проходить терапевтический мониторинг.
Побочное действие
Побочные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации:
Очень часто (≥1/10)
Часто (≥1/100, <1/10)
Нечасто (≥1/1000, <1/100)
Редко (≥1/10000, <1/1000)
Очень редко (<1/10000), включая единичные случаи
Частота не известна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).
Данные, полученные в ходе клинических исследований
Безопасность препарата Орунгал®, раствор для приема внутрь изучалась в клинических исследованиях с участием 889 пациентов, участвовавших в 6 двойных слепых и 4 открытых клинических исследованиях. Каждый из 889 пациентов хотя бы один раз принял препарат Орунгал®, раствор для приема внутрь, после чего была проведена оценка безопасности лечения.
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем:
Нечасто: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечасто: гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ:
Нечасто: гипокалиемия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто: головная боль, головокружение;
Нечасто: периферическая нейропатия, парестезия, гиперестезия;
Частота неизвестна: гипестезия.
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия:
Нечасто: звон в ушах.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:
Нечасто: сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Часто: кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: боль в животе, рвота, тошнота, диарея, дисгевзия, диспепсия;
Нечасто: запор.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Нечасто: гипербилирубинемия, нарушение функции печени.
Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки:
Часто: сыпь;
Нечасто: зуд, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:
Нечасто: миалгия, артралгия.
Нарушения со стороны органов половой системы и молочных желез:
Нечасто: нарушение менструального цикла.
Осложнения общего характера и реакции в месте введения:
Часто: гипертермия;
Нечасто: отечный синдром.
Ниже представлен список нежелательных реакций, связанных с приемом итраконазола, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях препарата Орунгал® в форме капсул и/или в форме раствора для внутривенного введения (за исключением побочных реакций, относящихся к категории “воспаления в месте инъекции”, поскольку данные побочные реакции являются специфичными для лекарственной формы «раствор для внутривенного введения»).
Инфекционные заболевания: синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит. Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем: гранулоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.
Нарушения со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипомагниемия. Нарушения психики: спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: сонливость.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: левожелудочковая недостаточность, тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: отек легких, дисфония.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные расстройства, метеоризм.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, нарушение функции печени.
Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки: эритематозная сыпь, гипергидроз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, поллакиурия, недержание мочи.
Нарушения со стороны органов половой системы и молочных желез: эректильная дисфункция. Осложнения общего характера и реакции в месте введения: генерализованные отеки, отек лица, боль в груди, боль, усталость, озноб.
Влияние на лабораторные показатели: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение активности гамма- глутамилтрансферазы, повышение активности печеночных ферментов, отклонение от нормы показателей общего анализа мочи.
Дети
Безопасность препарата Орунгал®, раствор для приема внутрь оценивалась в пяти открытых клинических исследованиях с участием 250 детей в возрасте от 6 месяцев до 14 лет. В ходе исследований было отмечено, что наиболее часто встречающимися побочными реакциями были: рвота, гипертермия, диарея, мукозит, сыпь, боль в животе, тошнота, повышение артериального давления, кашель. Характер побочных реакций, встречающихся у детей, схож с тем, что наблюдается у взрослых пациентов; тем не менее, частота побочных реакций у детей выше.
Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационном периоде
Представленная частота побочных реакций основана на клиническом опыте применения препарата Орунгал® после регистрации.
Со стороны иммунной системы:
Очень редко: сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические реакции. Нарушения со стороны обмена веществ:
Очень редко: гипертриглицеридемия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень редко: тремор.
Со стороны органа зрения:
Очень редко: нарушения зрения, включая нечеткое зрение и диплопию.
Со стороны органа слуха и равновесия:
Очень редко: стойкая или временная потеря слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Очень редко: хроническая сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Очень редко: одышка.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень редко: панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
Очень редко: тяжелое токсическое поражение печени (в том числе несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом).
Со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки:
Очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзентематозный пустулез, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, фотосенсибилизация;
Влияние на лабораторные показатели:
Очень редко: повышение активности креатинфосфокиназы крови
В случае возникновения перечисленных или любых других побочных реакций, не указанных в данной инструкции, следует обратиться к врачу.
Передозировка
Симптомы, наблюдаемые при передозировке препаратом Орунгал®, раствор для приема внутрь, были сопоставимы с дозозависимыми побочными реакциями, наблюдаемыми при применении обычных доз препарата.
Лечение: Специфического антидота не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию, сделать промывание желудка раствором натрия бикарбоната, дать активированный уголь. Интраконазол не удаляется из организма при гемодиализе.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Итраконазол преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A4. Другие лекарственные препараты, которые также метаболизируются с участием данного изофермента или изменяют его активность, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Сходным образом итраконазол может влиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые также метаболизируются при участии данного изофермента. Итраконазол относится к сильным ингибиторам изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. При использовании итраконазола совместно с другими лекарственными препаратами рекомендуется ознакомиться с инструкцией по применению для выяснения способа метаболизма препарата и решения вопроса о необходимости изменения его дозы.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию итраконазола в плазме крови
Совместное применение итраконазола с сильными индукторами изофермента CYP3A4 может способствовать снижению биодоступности итраконазола и гидроксиитраконазола до такой степени, что будет снижаться эффективность препарата. Примеры включают следующие препараты:
•Антибактериальные средства: изониазид, рифабутин, рифампицин.
•Противосудорожные препараты: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин.
•Противовирусные препараты: эфавиренз, невирапин.
•Растительные лекарственные средства: Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Таким образом, использование сильных индукторов изофермента CYP3A4 совместно с итраконазолом не рекомендуется.
Рекомендуется избегать назначения данных лекарственных средств в течение двух недель до начала использования итраконазола и во время лечения препаратом, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, связанный со снижением эффективности итраконазола. При совместном приеме лекарственных средств рекомендуется контролировать противогрибковую активность итраконазола и увеличивать дозу препарата при возникновении необходимости.
Лекарственные препараты, которые могут вызывать увеличение концентрации итраконазола в плазме крови
Одновременный прием итраконазола и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению биодоступности итраконазола. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A4:
•Антибактериальные препараты: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин.
•Противовирусные средства: дарунавир, усиленный ритонавиром, фосампренавир, усиленный ритонавиром, индинавир, ритонавир и телапревир.
Данные лекарственные препараты рекомендуется использовать с осторожностью совместно с итраконазолом. Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациентов, принимающих итраконазол совместно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации эффекта итраконазола, при возникновении необходимости возможно снижение дозы итраконазола. По возможности рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.
Лекарственные средства, концентрация которых в плазме крови может увеличиваться при одновременном приеме с итраконазолом
Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол могут нарушать обмен лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 и препятствовать транспортировке препаратов под действием Р-гликопротеина. Это может привести к увеличению плазменной концентрации данных лекарственных препаратов и/или их активных метаболитов при совместном приеме с итраконазолом. Повышение плазменной концентрации в свою очередь может вызвать усиление или пролонгацию как терапевтических, так и нежелательных реакций данных лекарственных средств. Прием совместно с итраконазолом лекарственных средств, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 и способных удлинять интервал QT на электрокардиограмме, может быть противопоказан, так как это может привести к развитию желудочковых тахиаритмий, включая аритмию по типу “пируэт”, которая является потенциально опасным для жизни состоянием. После прекращения лечения плазменная концентрация итраконазола снижается до практически неопределимой в течение 7–14 дней, в зависимости от дозы препарата и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы фермента CYP3A4, снижение концентрации препарата может быть даже более медленным. Это особенно важно во время начала проведения терапии с использованием лекарственных препаратов, на метаболизм которых влияет итраконазол.
В таблице 1 представлены примеры лекарственных препаратов, концентрация которых может увеличиваться под действием итраконазола. Препараты разделены по классам, также даются рекомендации по совместному применению с итраконазолом.
Взаимодействующие лекарственные препараты подразделяются на следующие категории:
«Противопоказаны»: ни при каких обстоятельствах нельзя применять данный лекарственный препарат в комбинации с итраконазолом и в течение двух недель после прекращения приема итраконазола. «Не рекомендуется»: рекомендуется избегать применения данного лекарственного препарата во время лечения и в течение двух недель после прекращения приема итраконазола, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, связанный с проводимой терапией. Если нельзя избежать использования данной комбинации лекарственных средств, рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации или развития побочных эффектов, в случае необходимости лечение можно прервать или уменьшить дозу лекарственных средств. При наличии возможности рекомендуется контролировать плазменную концентрацию препаратов. «Использовать с осторожностью»: следует проводить тщательный мониторинг при совместном использовании лекарственного препарата с итраконазолом. При совместном использовании лекарственных средств рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для своевременного выявления симптомов и признаков усиления или пролонгации эффектов препаратов или развития побочных эффектов, в случае необходимости лечение можно прервать или уменьшить дозу лекарственных средств. При наличии возможности рекомендуется контролировать плазменную концентрацию препаратов.Таблица 1.