Инструкция по применению Зетамакс ретард (порошок): описание, состав, ФТГ, МНН

Глицерила бегенат, полоксамер 407, сахароза, магния гидроксид (Е528), натрия фосфат безводный (Е339), гидроксипропил целлюлоза (Е463), ксантановая камедь (Е415), кремния диоксид коллоидный (Е551), титана диоксид (Е171), ароматизатор вишневый (№ 11929), ароматизатор банановый (№15223).

Порошок для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь: белый или почти белый неоднородный порошок со вкусом вишни и банана.

Порошок азитромицина для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь является модифицированной лекарственной формой, которая обеспечивает полный курс антибактериальной терапии при однократном приеме препарата внутрь. Данные, полученные в отдельных фармакокинетических исследованиях, проведенных среди здоровых взрослых лиц, свидетельствуют о том, что максимальная концентрация в сыворотке крови (С_тах) и наибольшая системная экспозиция (AUC) для азитромицина достигаются в первый день после однократного приема дозы препарата азитромицина в форме порошка для приготовления местности, поэтому желательно иметь локалвнуготафорйацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости следует обратиться за консультацией к экспертам, если резистентность в данной местности выражена настолько, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере, в отношении некоторых видов инфекций вызывает сомнение.

Азитромицин демонстрирует перекрестную резистентность с грамположительными штаммами, резистентными к эритромицину. Как обсуждалось ранее, некоторые изменения рибосом детерминируют развитие перекрестной резистентности к другим классам антибактериальных средств, чьи участки связывания рибосом перекрывают таковые у макролидов: линкозамиды (включая клиндамицин) и стрептограмины В (к которым относится, например, квинупристин из комбинации квинупристин/далфопристин). Снижение со временем чувствительности к макролидам было отмечено в частности у Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus, а также наблюдалась у Streptococcus viridans и Streptococcus agalactiae.

Обычно чувствительные к азитромицину микроорганизмы:

Аэробные и факультативные грамположительные бактерии (штаммы, чувствительные к эритромицину): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, другие Р-гемолитические стрептококки (группы С, F, G) и стрептококки группы viridans. Штаммы резистентные к макролидам относительно часто встречаются среди аэробных и факультативных грамположительных бактерий и в частности среди метициллин-резистентных

S. aureus (MRSA) и пенициллин-резистентных S. pneumoniae (PRSP).

Аэробные и факультативные грамотрицательные бактерии: Bordetella pertusis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* и Neisseria gonorrhoeae*. Pseudomonas spp. и большинство Enterobacteriaceae обладают внутренней резистентностью к азитромицину, несмотря на то, что азитромицин используется для лечения инфекция, вызываемых Salmonella enterica.

Анаэробные бактерии: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. и Prevotella bivia

Другие виды бактерий: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum и Ureaplasma urealyticum.

Условно-патогенные патогенные микроорганизмы, ассоциированные и ВИЧ-инфекцией: MAC* и эукариотические микроорганизмы Pneumocystis jirovecii и Toxoplasma gondii. суспензии с замедленным высвобождением по сравнению с приемом традиционных лекарственных форм с немедленным высвобождением препарата.

Абсорбция:

Рецептура порошка азитромицина для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь составлена таким образом, чтобы обеспечить медленное высвобождение азитромицина в тонком кишечнике.

Относительная биодоступность порошка азитромицина для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь составляет 83% биодоступности препарата упакованного в саше. С_тах достигается приблизительно на 2,5 часа позже.

Влияние одновременного приема пищи:

При приеме 2 г азитромицина, порошка для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь, у здоровых лиц после употребления пищи с высоким содержанием жира C_max и системное воздействие повышались на 115 и 23% соответственно. После принятия здоровыми лицами стандартной пищи С_тах повышалась на 119%, а системное воздействие оставалось без изменений.

Результаты клинических испытаний свидетельствуют о том, что порошок азитромицина для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь лучше переносится, при применении натощак.

Распределение:

Степень связывания азитромицина с белками сыворотки зависит от концентрации и снижается с 51% при концентрации 0,02 мкг/мл до 7% при 2,0 мкг/мл. После приема внутрь азитромицин широко распределяется в тканях, при этом кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет 31Д л/кг.

Концентрации азитромицина в тканях выше, чем в плазме и сыворотке. Активное распределение препарата в ткани может иметь значение для его клинической эффективности. Антибактериальная активность азитромицина зависит от pH и уменьшается при его снижении. Следовательно, высокие тканевые концентрации могут количественно не коррелировать с клинической эффективностью.

Метаболизм:

Большая часть системно распределяемого азитромицина экскретируется в неизмененном виде с желчью. Исследования in vivo и in vitro для оценки метаболизма азитромицина не проводились.

Элиминация:

Концентрации азитромицина в сыворотке после однократного приема порошка азитромицина для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь в дозе 2,0 г снижаются в несколько фаз с конечным периодом полувыведения 59 часов. Увеличенный конечный период полувыведения, вероятно, обусловлен большим кажущимся объемом распределения.

Азитромицин выводится главным образом в неизмененном виде с желчью. После недельного курса терапии в неизмененном виде с мочой выводится примерно 6% принятой дозы.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов   

Лица пожилого возраста

Установлено, что после 5-дневного курса применения препарата у добровольцев пожилого возраста (> 65 лет) значение AUC было несколько выше, чем в группе добровольцев молодого возраста (< 40 лет), однако эти данные не были клинически значимыми и поэтому коррекция дозы препарата не требуется.

Дети

При однократном применении 60 мг/кг азитромицина у детей в возрасте от 3 месяцев до 16 лет отмечали высокую вариабельность показателей у каждого пациента. Тем не менее, показатели фармакокинетики (С_тах и AUC) в целом в группе пациентов были сопоставимы или выше, чем у взрослых при применении 2 г препарата Зетамакс.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика азитромицина у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации 10 - 80 мл/мин) не изменялась после однократного приема азитромицина с немедленным высвобождением препарата в дозе 1 г. Статистически значимые различия по AUCo-ш (8,8 мг х час/мл по сравнению с 11,7 мг х час/мл), Сщах (1,0 мг/мл по сравнению с 1,6 мг/мл) и CLr (2,3 мл/мин/кг по сравнению с 0,2 мл/мин/кг) наблюдались в группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин) по сравнению с группой пациентов с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А) и умеренной (класс В) степени не доказано наличие существенных изменений фармакокинетики азитромицина в сыворотке крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. У данных пациентов возможно повышение клиренса азитромицина в моче, вероятно, с целью компенсации сниженного печеночного клиренса.

Порошок азитромицина для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь показан для лечения инфекций легкой и умеренной степени тяжести, вызванных чувствительными штаммами определенных микроорганизмов, при следующих заболеваниях:

- острый бактериальный синусит у взрослых, вызванный Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae.

- внебольничная пневмония у взрослых и детей в возрасте шести месяцев и старше, вызванная Chlamydophila pneumoniae, Haemophilus influenza, Mycoplasma pneumoniae или Streptococcus pneumoniae при возможности проведения пероральной терапии. Применение данного препарата у детей основано на экстраполяции результатов по эффективности у взрослых (см. Применение у особых категорий пациентов).

- обострении хронического бронхита у взрослых, вызванного Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis или Streptococcus pneumoniae.

- фарингиты/тонзиллиты у взрослых, вызванные Streptococcus pyogenes у пациентов с непереносимостью бета-лактамных антибактериальных средств.

 Гиперчувствительности

Применение порошка азитромицина для приготовления суспензии с замедленным

высвобождением для приема внутрь противопоказано у пациентов с гиперчувствительностью к азитромицину, эритромицину, и любым макролидным или кетолидным антибиотикам, а также к любым вспомогательным ингредиентам, приведенным в разделе 6.1 (Список вспомогательных ингредиентов).

Холестатическая желтуха / дисфункция печени

Применение порошка азитромицина для приготовления суспензии с замедленным

высвобождением для приема внутрь противопоказано пациентам с холестатической желтухой/дисфункцией печени на фоне приема азитромицина в анамнезе.

Репродуктивные исследования на животных проводились в дозах, достигающих концентраций, вызывающих умеренную материнскую токсичность. В данных исследованиях не было обнаружено никаких доказательств отрицательного воздействия азитромицина на плод. Однако адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщинах не проводились. Так как репродуктивные исследования на животных не всегда прогнозируют реакцию, вызываемую при приеме препарата у людей, в период беременности азитромицин может применяться только в случаях острой необходимости.

Были получены данные о том, что азитромицин проникает в грудное молоко, но адекватных и хорошо контролируемых клинических исследований у кормящих женщин, характеризующих фармакокинетику экскреции азитромицина в грудное молоко, не проводилось.

Пациентам рекомендуется принимать порошок азитромицина для приготовления-суспензии с замедленным высвобождением для приема или через 2 часа после еды)

Рекомендуемая доза порошка азитромицина для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь у взрослых составляет 2,0 г однократно.

Дети

Детям в возрасте 6 месяцев и старше порошок азитромицина для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь следует назначать однократно в дозе 60 мг/кг массы тела. Объем суспензии рассчитывается по следующей схеме: на каждый килограмм массы тела ребенка требуется 2,2 мл суспензии. Для расчета объема суспензии массу тела ребенка в килограммах умножают на 2,2 мл. Детям с массой тела 34 кг и более рекомендуется принимать взрослую дозу препарата (2г).

Безопасность и эффективность применения данного препарата у детей младше 6 месяцев не установлена.

Если в течение 5 мин после приема препарата у пациента разовьется рвота, следует принять вторую дозу препарата или начать дополнительный прием другого антибиотика. Сведений о всасывании азитромицина в случае развития рвоты в интервале 5-60 мин после его приема недостаточно, поэтому в данном случае следует оценить необходимость альтернативной терапии. Если рвота развивается в течение более чем 60 мин после приема препарата у пациентов с нормальной моторикой желудка, прием второй дозы порошка азитромицина для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь не требуется.

Применение у особых категорий пациентов

Применение у лиц пожилого возраста:

У лиц пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется. Пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивы к развитию аритмии по типу «torsades de pointes» по сравнению с пациентами молодого возраста 

Применение у пациентов с почечной недостаточностью:

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации 10-80 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. С осторожностью назначают препарат при почечной недостаточности тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин) 

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью:

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени может использоваться доза препарата аналогичная дозе, принимаемой пациентами с нормальной функцией печени 

Инструкция по приготовлению, обращению и удалению суспензии

Во флакон наливают 60 мл воды и закрывают крышечкой. Перед употреблением хорошо взбалтывают. Не замораживают. Готовую суспензию следует использовать в течение 12 часов.

Для дозирования препарата у детей с массой тела менее 34 кг рекомендуется использовать дозатор. Неиспользованный препарат подлежит уничтожению.

Нарушения со стороны органа зрения: нарушение зрения

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: головокружение, нарушение слуха Нарушения со стороны сердиа: сердцебиение Нарушения со стороны сосудов: приливы

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: диспноэ, носовое кровотечение

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: гастрит, дисфагия, вздутие живота, запор, сухость во рту, диспепсия, отрыжка, язвенный стоматит, гиперсекреция слюны, метеоризм

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, крапивница, сыпь, дерматит, сухость кожи, гипергидроз

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: остеоартрит, миалгия, боль в поясничной области, боль в области шеи

Нарушения со стороны почек и мочевыводяших путей: дизурия, боль в области почки

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: метроррагия, тестикулярные нарушения

Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди, отёк, отек лица, периферический отек, астения, болевые ощущения, повышение температуры, дискомфорт

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланиновой аминотрансферазы

Травмы, интоксикаиии и осложнения манипуляиий: постпроцедурные осложнения Отклонения в лабораторных анализах:

В клинических исследованиях с приемом азитромицина, порошка для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь, у пациентов с нормальными исходными показателями были зарегистрированы следующие клинически значимые отклонения в лабораторных анализах (вне зависимости от связи с препаратом):

-с частотой возникновения > 1%: повышение уровня базофилов, эозинофилов, моноцитов и нейтрофилов; снижение уровня бикарбонатов; аномальные лимфоциты

- с частотой возникновения < 1%: повышение уровня аланиновой аминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, бикарбонатов, билирубина, мочевины, хлоридов, креатинина, глюкозы и тромбоцитов; снижение гематокрита; патологический уровень калия, натрия и лейкоцитов

В тех случаях, когда были известны результаты повторных обследований, изменения в лабораторных анализах носили обратимый характер.

Опыт применения азитромицина показывает, что нежелательные проявления, сопровождающие применение доз, превышающих рекомендуемые, схожи с таковыми, наблюдаемыми при нормальных дозах. В случае передозировки, при необходимости рекомендуется проведение симптоматической и поддерживающей терапии.

Антациды: В фармакокинетических исследованиях, производивших оценку одновременного применения антицидного лекарственного средства с азитромицином, никакого влияния на общую биодоступность выявлено не было, хотя максимальные концентрации в сыворотке крови снизились приблизительно на 25%. У пациентов, принимающих антацидные лекарственные средства и азитромицин, не рекомендуется одновременный этих прием препаратов. Одновременное применение порошка азитромицина для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь с ко-магалдроксом в дозе 20 мг однократно (алюминия гидроксид и магния гидроксид) не оказывало влияния на скорость и степень абсорбции азитромицина.

Цетиризин: У здоровых волонтеров одновременное применение азитромицина в течение 5 дней с цетиризином в дозе 20 мг не приводило к фармакокинетическому взаимодействию или значительному изменению интервала QT в равновесном состоянии.

Диданозин (Дидеоксиинозин): Одновременное применение азитромицина в дозе 1200 мг/день с диданозином в дозе 400 мг/день у шести ВИЧ-положительных пациентов не оказывало влияния на фармакокинетику диданозина в равновесном состоянии по сравнению с плацебо.

Дигоксин: По имеющимся данным одновременный прием макролидных антибиотиков, включая азитромицин, с субстратами Р-гликопротеина (например, дигоксином) приводил к повышению уровней субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. Следовательно, при совместном назначении азитромицина и субстратов Р-гликопротеина, например дигоксина, необходимо учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в сыворотке крови. Во время совместного применения препаратов и после прекращения приема азитромицина рекомендуется осуществлять клинический мониторинг и контроль уровня дигоксина в сыворотке крови.

Зидовудин: Однократный прием азитромицина в дозе 1000 мг и многократный прием азитромицина в дозе 1200 мг или 600 мг оказывал незначительное влияние на плазменную фармакокинетику или экскрецию с мочой зидовудина или его глюкуронового метаболита. Однако применение азитромицина увеличивало концентрацию фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита, в периферических мононуклеарных клетках крови. Клиническая значимость этого явления неясна, но вполне вероятно, что данный факт может иметь благоприятные последствия для пациентов.

Индинавир: Одновременное применение азитромицина в дозе 1200 мг однократно не-оказывало статистически значимого влияния на фармакокинетику индинавира при приеме в дозе 800 мг три раза в день в течение 5 дней.

Метилпреднизолон: В исследовании фармакокинетического взаимодействия на здоровых добровольцах азитромицин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику метилпреднизолона.

Мидазолам: У здоровых добровольцев одновременное применение азитромицина в дозе 500 мг/день в течение 3 дней не вызывало клинически значимых изменений фармакокинетики и фармакодинамики разовой дозы 15 мг мидазолама.

Нельфинавир: Совместный прием азитромицина (1200 мг) и нельфинавира в равновесном состоянии (750 мг три раза в день) приводил к повышению концентрации азитромицина в плазме крови. Клинически значимых нежелательных проявлений выявлено не было и коррекция дозы не требуется.

Рифабутин: Одновременное применение рифабутина и азитромицина не оказывало влияния на концентрацию обоих лекарственных средств в сыворотке крови.

У пациентов, одновременно получавших азитромицин и рифабутин, наблюдалось развитие нейтропении. Несмотря на то, что нейтропения ассоциировалась с применением рифабутина, причинная связь с применением комбинации с азитромицином не была установлена 

Силденафил  У здоровых добровольцев-мужчин доказательств влияния азитромицина (500 мг в день в течение 3-х дней) на AUC и С_тах силденафила или его основного циркулирующего метаболита выявлено не было.

Терфенадин: Фармакокинетические исследования не выявили признаков взаимодействия азитромицина и терфенадина. Были зарегистрированы редкие случаи, в которых нельзя было полностью исключить возможность данного взаимодействия; однако конкретных доказательств того, что это взаимодействие имело место, не было.

Теофиллин: Доказательств клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении азитромицинина и теофиллина у здоровых добровольцев получено не было.

Триазолам: У 14 здоровых добровольцев, одновременное применение азитромицина в дозе 500 мг в первый день и 250 мг во второй день и триазолама в дозе 0,125 мг во второй день не оказывало влияния ни на один из показателей фармакокинетики триазолама по сравнению с приемом триазолама и плацебо.

Триметоприм/Сульфаметоксазол: Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (160 мг/800 мг) в течение 7 дней с азитромицином в дозе 1200 мг на седьмой день не оказывало существенного влияния на максимальные концентрации, общее воздействие или экскрецию с мочой как триметоприма, так и сульфаметоксазола. Концентрации азитромицина в сыворотке крови были аналогичны концентрациям, отмечаемым в других исследованиях.

 Гиперчувствительность

В редких случаях у пациентов, получавших эритромицин и другие макролидные антибиотики, развивались серьезные аллергические реакции, включая ангионевротический отек и анафилактический шок (редко имелись случаи с летальным исходом), а также кожные реакции, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (которые в редких случаях приводили к летальному исходу). Некоторые из данных реакций на азитромицин носили рецидивирующий характер, хотя пациенты не получали азитромицин и требовали длительного периода наблюдения и лечения.

В случае развития аллергических реакций следует прекратить прием препарата и начать проведение соответствующего лечения. Врач должен учитывать, что после прекращения симптоматической терапии возможно возобновление симптомов аллергии.

Гепатотоксичность

Так как основным путем элиминации азитромицина является печень, применение азитромицина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, должно проводиться с осторожностью.

Описаны случаи нарушения функции печени, гепатита, холестатической желтухи, некроза печени и печеночной недостаточности, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Прием азитромицина следует немедленно прекратить при появлении симптомов гепатита.

Производные алкалоидов спорыньи

У пациентов, получавших производные спорыньи, наблюдалось развитие эрготизма при одновременном применении некоторых макролидных антибиотиков. Конкретных данных, касающихся возможного взаимодействия между спорыньей и азитромицин ом, нет. Тем не менее, в связи с теоретической возможностью развития эрготизма не следует одновременно назначать производные спорыньи и азитромицин.

Как и при приеме других антибиотиков, рекомендуется наблюдение; нап предмет^развития симптомов суперинфекции за счет роста нечувствительной к нему микроф лоры, включая (грибки.

Диаре