Инструкция по применению Зилт (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 75 мг клопидогрела в фор­ме клопидогрела гидросульфата.

Вспомогательные вещества-, лактоза безводная, микрокристаллическая целлюлоза, крах­мал прежелатинированный, макрогол 6000, касторовое масло гидрогенизированное, ги- промеллоза, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172), тальк, про- пиленгликоль.

Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цве­та.

Клопидогрел является лекарственной формой, один из метаболитов которой является ин­гибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен метаболизироваться с помощью ферментов CYP450 для выработки активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела избирательно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на тромбоцитах P2Yп и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеинов GPIIb/IIIa, таким образом, тормозя агрегацию тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты, кон­тактировавшие с клопидогрелом, изменяют свойства на протяжении всей жизни клетки (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов проис­ходит со скоростью, соответствующей скорости кругооборота тромбоцитов. Клопидогрел также тормозит агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокады усиления активации тромбоцитов выделяющимися АДФ.

Так как активный метаболит формируется ферментами CYP450, некоторые из которых являются полиморфными или подвержены подавлению другими лекарственными средст­вами, не у всех пациентов наблюдается адекватное подавление тромбоцитов.

Повторные дозы по 75 мг в сутки вызывали значительное подавление АДФ- индуцированной агрегации тромбоцитов с первого дня; эффект затем нарастал и достигал стабильного уровня на 3-й - 7-й день. В стабильном состоянии при ежедневном приеме по 75 мг средний эффект торможения агрегации тромбоцитов составлял от 40% до 60%. По­сле отмены препарата агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвра­щались к исходным уровням обычно в течение 5 дней.

Безопасность и эффективность клопидогрела исследованы в 5 двойных слепых клиниче­ских испытаниях с участием свыше 88000 пациентов: в испытании CAPRIE, в котором проведено сравнение клопидогрела и АСК, а также в испытаниях CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, в которых сравнивали клопидогрел с плацебо (оба препарата на­значались в сочетании с АСК и другими стандартными методами лечения).

Недавно перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), недавно перенесенный инсульт или диаг­ностированное заболевание периферических артерий

В испытании CAPRIE участвовали 19185 пациентов с атеротромбозом, проявившемся при недавно перенесенном инфаркте миокарда (менее 35 дней), недавно перенесенном ин­сульте (от 7 дней до 6 месяцев) или диагностированном заболевании периферических ар­терий (ЗПА). Пациенты были рандомизированны в группы, получающие клопидогрел по 75 мг в сутки и АСК по 325 мг в сутки. Длительность периода наблюдения составила от 1 до 3 лет. В подгруппе пациентов с инфарктом миокарда большинство получало АСК в те­чение нескольких первых дней после острого инфаркта миокарда.

Клопидогрел значительно снижал частоту новых ишемических явлений (комбинирован­ная конечная точка инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смерти от сосудистых нарушений) по сравнению с АСК. При анализе популяции, получившей хотя бы одну дозу препарата, в группе клопидогрела было обнаружено 939 явлений и в группе АСК 1020 яв­лений (снижение относительного риска (СОР) 8,7% [95%-ный ДИ: 0,2 - 16,4]; р = 0,045), что соответствует для каждых 1000 пациентов, получающих лечение в течение 2 лет, 10 [ДИ: 0 - 20] дополнительным пациентам, у которых предотвращено новое ишемическое явление. Анализ общей смертности как вторичной конечной точки не выявил значитель­ного различия между группами клопидогрела (5,8%) и АСК (6,0%).

При анализе подгрупп по оцениваемому состоянию (инфаркт миокарда, ишемический ин­сульт или ЗПА) наибольшее преимущество (достигающее статистической значимости при р = 0,003) выявлено у пациентов, имевших при включении в испытание ЗПА (особенно при наличии инфаркта миокарда в анмнезе) ( СОР = 23,7%, ДИ: 8,9 - 36,2), меньшее пре­имущество (значительно не отличающееся от АСК) - у пациентов, перенесших инсульт (СОР = 7,3%; ДИ: -5,7 - 18,7 [р=0,258]). У пациентов, включенных в исследование по причине наличия только недавно перенесенного инфаркта миокарда, клопидогрел дал бо­лее низкие численные результаты, статистически не отличающиеся от АСК (СОР клопи­догрел = -4,0%; ДИ: -22,5 до 11,7 [р=0,639]). Кроме того, анализ разных возрастных под­групп показал, что преимущество клопидогрела у пациентов старше 75 лет было меньше, чем у пациентов моложе 75 лет.

Поскольку объем испытания CAPRIE был недостаточным для оценки эффективности в отдельных подгруппах, не ясно, являются ли различия снижения относительного риска между оцениваемыми состояниями реальными или случайными.

Острый коронарный синдром

В исследовании CURE приняли участие 12 562 пациентов с острым коронарным синдро­мом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q), имеющих срок не более 24 часов после начала самого последнего приступа боли в груди или сим- птомной ишемии. Требовалось, чтобы у пациентов присутствовали изменения ЭКГ, вы­званные недавней ишемией, либо повышение ферментов миокарда или тропонина I или Т, не менее чем до двукратного значения верхней границы нормы. Пациенты были рандо­мизированы в группы, получающие клопидогрел (ударная доза 300 мг с последующим приемом по 75 мг в сутки (N=6259)) или плацебо (N=6303), в обоих случаях в сочетании с АСК (75 - 325 мг один раз в день), а также другое стандартное лечение. Пациенты полу­чали препарат в течение до 1 года. В испытании CURE совместную терапию антагонистом рецепторов GPIIb/IHa получали 823 (6,6%) пациента. Гепарины вводили более чем 90% пациентам, и относительная частота кровотечений в группах клопидогрела и плацебо су­щественно не изменялась при сопутствующем лечении гепарином.

Число пациентов, имеющих первичную конечную точку (смерть от сердечно-сосудистых нарушений, инфаркт миокарда или инсульт), составило 582 (9,3%) в группе клопидогрела и 719 (11,4%) в группе плацебо, что означает 20%-ное снижение относительного риска (95%-ный ДИ 10% - 28%, р = 0,00009) для группы клопидогрела (17%-ное снижение отно­сительного риска при консервативном лечении пациентов, 29%-ное - в случае выполне­ния чрескожной транслюминальной коронарной ингиопластики [ЧТКА] со стенированием или без него, и 10%-ное - при выполнении аорто-коронарного шунтирования [AKTIT]). Новые сердечно-сосудистые нарушения (первичная конечная точка) были предотвращены со снижением относительного риска на 22% (ДИ: 8,6, 33,4), 32% (ДИ: 12,8, 46,4), 4% (ДИ: -26,9, 26,7), 6% (ДИ: -33,5, 34,3) и 14% (ДИ: -31,6, 44,2) соответственно на протяжении

Всасывание

Клопидогрел быстро всасывается как после однократного, так и многократного приема по 75 мг в день. Пиковый уровень концентрации неизмененного клопидогрела в плазме (при­близительно 2,2 - 2,5 мг/мл после однократного приема дозы в 75 мг) достигается прибли­зительно через 45 минут. Определение экскреции метаболитов клопидогрела с мочой по­казало, что всасывается не менее 50% дозы.

Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связыва­ются с белками плазмы крови человека (соответственно 98% и 94%). Это связывание не достигает насыщения in vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел в значительной степени метаболизируется в печени. In vitro и in vivo, клопи­догрел метаболизируется двумя основными метаболическими путями: первый - посредст­вом эстеразы, приводит к гидролизу в неактивную производную карбоновой кислоты (85% циркулирующих метаболитов); и второй - посредством множественных цитохромов Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо- клопидогрела. Дальнейший метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиоловой производной клопидогрела. В условиях in vitro этот метаболический путь опосредован CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит, который был изолирован in vitro, быстро и не­обратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.

Максимальная концентрация (С_тах) активного метаболита после приема 300 мг ударной дозы клопидогрела в два раза выше концентрации после четырехдневного приема 75 мг поддерживающей дозы. С_тах достигается приблизительно через 30-60 минут после приема дозы.

Выведение

После приема внутрь ¹⁴С-меченного клопидогрела организм человека выделяет примерно 50% дозы с мочой и примерно 46% дозы с калом на протяжении 120 ч после приема. По­сле однократного приема пероральной дозы в 75 мг период полувыведения составляет 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита со­ставляет 8 часов после однократного или многократного приема.

Фармакогенетика

CYP2C19 участвует в образовании как активного, так и промежуточного метаболита 2- оксоклопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарное действие активного метабо

лита клопидогрела, согласно анализам агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зави­симости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответсвует полному функциональному метаболизму, в то время как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 объясняют большинство аллелей с низкой функциональностью у кавказцев (85%) и азиатов (99%), которые являются медленными метаболизаторами. Другие аллели, связанные с отсутсвием или снижением метаболизма, встречаются реже и включают CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Установленная встречаемость генотипов медленного метабо- лизатора CYP2C19 составляет приблизительно 2% у кавказцев, 4% у чернокожих и 14% у китайцев. Возможно проведение анализов для определения генотипа CYP2C19 пациента.

В рамках перекрестного исследования с участием 40 здоровых пациентов, по 10 пациентов в четырех группах метаболизатора CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, средний и медленный), оценивались фармакокинетические и антитромбоцитарные реакции при вве­дении 300 мг, а затем по 75 мг в день и 600 мг, затем по 150 мг в день, каждый курс по 5 дней (стабильное состояние). Между сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным ме­таболизаторами не наблюдалось существенных различий в воздействии активного метабо­лита и среднем торможении агрегации тромбоцитов (ТАТ). У медленных метаболизаторов действие активного метаболита было снижено на 63-71% по сравнению с интенсивными метаболизаторами. После проведение курса в дозировке 300 мг/75 мг антитромбоцитарные реакции были снижены у медленных метаболизаторов со средним ТАТ (5 мкМ АДФ) у 24% (24 часа) и 37% (день 5) по сравнению с ТАТ в 39% (24 часа) и 58% (день 5) у интен­сивных метаболизаторов; и 37% (24 часа) и 60% (день 5) у промежуточных метаболизато­ров. Если медленные метаболизаторы получают 600 мг/150 мг, действие активного мета­болита будет более эффективным, чем при дозировке 300 мг/ 75 мг. Кроме того, ТАТ со­ставило 32% (24 часа) и 61% (день 5), что больше, чем у медленных метаболизаторов при приеме дозировки 300 мг/75 мг, было аналогично другим группам метаболизаторов CYP2C19, получающих дозировку 300 мг/75 мг. В рамках итоговых клинических испыта­ний не было установлено соответствующего режима дозировки для данной популяции па­циентов.

С учетом вышеприведенных результатов при проведении мета-анализа, включающего 6 исследований 335 пациентов в стабильном состоянии, принимающих клопидогрел, было установлено, что действие активного метаболита было снижено на 28% у промежуточных метаболизаторов, и 72% у медленных метаболизаторов, в то время как торможение агре­гации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) было снижено, с разницей в ТАТ в 5,9% и 21,4% соот­ветственно по сравнению интенсивными метаболизаторами.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты пациентов, принимающих клопи­догрел, не оценивались в перспективных, рандомизмрованных, контролируемых испыта­ниях. Однако был проведен ряд ретроспективных анализов для оценки воздействия на па­циентов, принимающих клопидогрел, результаты по генотипам выглядят следующим об­разом: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI28 (п=227),

TRITON-TIMI 38 (п=1477), и ACTIVE-A (п=601), а также множество опубликованных групповых исследований.

В исследовании TRITON-TIMI38 и 3 групповых исследования (Collet, Sibbing, Giusti) в комбинированных группах пациентов, имеющих статус промежуточных или медленных метаболизаторов, наблюдался высокий уровень сердечно-сосудистых патологий (привед­ших к смерти, инфаркту миокарда и инсульту) или случаев тромбоза стента по сравнению с интенсивными метаболизаторами.

В исследовании CHARISMA и одном групповом исследовании (Simon), в области повы­шенного риска были только медленные метаболизаторы в сравнении с интенсивными ме­таболизаторами.

В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из групповых исследований (Trenk) область повышенного риска, независимо от статуса метаболизатора, отсутствовала.

Ни один из указанных анализов не дал оценки разности результатов для медленных мета­болизаторов.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела не известна в отношении особых групп пациентов.

Нарушение функции почек

После многократного приема клопидогрела по 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым забо­леванием почек (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению со здоровыми пациентами, тем не менее, увеличение времени кровотечения было равно времени кровотечения, наблюдаемо­го у здоровых добровольцев, получающих клопидогрел по 75 мг в день. Кроме того, у всех пациентов обнаружена хорошая клиническая переносимость препарата.

Нарушение функции печени

После многократного приема клопидогрела по 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациен­тов с тяжелой печеночной недостаточностью подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов соответствовало уровню, наблюдаемому у здоровых пациентов. Увеличение среднего времени кровотечения было равным для двух групп.

Раса

Преобладание аллелей CYP2C19, которое приводит к промежуточному и медленному ме­таболизму CYP2C19 отличается в зависимости от расы/этнической группы. В литературе имеются ограниченные данные в отношении азиатского населения для оценки клиниче­ской значимости генотипа CYP на клинические результаты.

Зилт показан для профилактики атеротромботических нарушений (инфаркта миокарда, ин­сульта, тромбоза периферических артерий, смерти в результате сосудистых заболеваний) в следующих случаях:

- инфаркт миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), инсульт (от 7 дней до 6 месяцев) или диагностированные заболевания периферических артерий;

- острый коронарный синдром:

о острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов с чрезкожным стентировани­ем коронарных артерий, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК); о острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с АСК у пациен­тов, получающих медикаментозное лечение, которым может быть назначена тромболитическая терапия.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при мерцательной аритмии

Взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий при наличии по крайней мере одного из факторов риска развития сердечно-сосудистых событий и с незначительным риском разви­тия кровотечений, которым не подходит лечение антагонистами витамина К, клопидогрел показан в комбинированной терапии с АСК для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт.

Гиперчувствительность к клопидогрелу или любому другому компоненту препара­та.

-Тяжелая печеночная недостаточность.

- Острое кровотечение (например, из язвы желудочно-кишечного тракта, внутриче­репное кровоизлияние).

Исследования, проведенные на животных, не выявили каких-либо неблагоприятных эф­фектов во время беременности. В связи с недостаточностью клинических данных клопи­догрел не рекомендуется назначать во время беременности.

Исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируется с грудным молоком.

Неизвестно, выводится ли клопидогрел с грудным молоком у человека, поэтому прием препарата во время грудного вскармливания не рекомендуется.

Кровотечение является наиболее частым побочным эффектом, который регистрируется в большинстве случаев в течение первого месяца лечения.

Классификация частоты развития побочных эффектов согласно Всемирной организации здравоохранения: частые (>1/100 <1/10); нечастые (>1/1000 <1/100); редкие (>1/10000 <1/1000); очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (не могут быть оценены по доступ­ным данным). Частота побочных эффектов перечислена для отдельных систем органов.

Передозировка клопидогрела может увеличить время кровотечения и привести к осложне­ниям, связанным с кровотечением. При обнаружении кровотечения следует назначить со­ответствующее лечение.

Не обнаружено антидотов фармакологической активности клопидогрела. При необходи­мости быстрого сокращения продолжительного времени кровотечения переливание тром­боцитов может обратить действие клопидогрела.

Оральные антикоагулянты: совместное применение клопидогрела и оральных антикоагу­лянтов не рекомендовано из-за возможного увеличения интенсивности кровотечений. Хо­тя прием препарата в дозе 75 мг/день не изменяет фармакокинетику S-варфарина или ме­ждународное нормализованное отношение у больных, получающих длительную терапию варфарином, совместное применение указанных препаратов увеличивает риск кровотече­ния из-за их независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa: клопидогрел следует применять с осторожностью у больных, которые дополнительно принимают ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa. Ацетилсалициловая кислота: АСК не изменяет клоридогрел-опосредованное ингибирова­ние АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Вме­сте с тем одновременное применение 500 мг АСК два раза в день в течение суток не при­вело к значительному увеличению длительности времени кровотечения, вызванного при­менением клопидогрела. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой является возможным, что приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому одновременный црием этих препаратов должен осуществляться с осторожностью. Однако имеются данные о безопасном применении клопидогрела и аце­тилсалициловой кислоты в течение до одного года.

Тромболитики: безопасность применения клопидогрела, тромболитиков (фибринспецифических и фибрин-неспецифических) и гепарина была оценена у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения тромболитиков, гепарина и ацетилса­лициловой кислоты.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): в клинических исследовани­ях, выполненных на здоровых добровольцах, совместное применение препаратов клопи­догрел и напроксен увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотече­ний. Однако из-за отсутствия исследований по оценке взаимодействия клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, существует ли повышенный риск желу­дочно-кишечных кровотечений при применении всех препаратов данной группы. Следо­вательно, применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 (цитооксигеназы 2) одновре­менно с препаратом клопидогрел, требует осторожности.

Другая сопутствующая терапия: так как клопидогрел метаболизируется в активный ме­таболит частично посредством фермента CYP2C19, можно предполагать, что применение лекарственных средств, ингибирующих активность этого фермента, приведет к снижению лечебного уровня активного метаболита препарата клопидогрел. Клиническое значение этого взаимодействия не определено. В качестве меры предосторожности не следует одно­временно с клопидогрелем применять сильные или умеренные ингибиторы CYP2C19.

К лекарственным средствам, ингибирующим фермент CYP2C19, относят: омепразол, эзо- мепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы: применение омепразола по 80 мг один раз в сутки одно­временно с препаратом клопидогрел или с двенадцатичасовым промежутком между прие­мом этих двух препаратов понижает действие активного метаболита на 45 % при нагру­зочной дозе и на 40 % - при поддерживающей. Данное снижение связано с уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39 % и 21 % для нагрузочной и поддерживаю­щей дозы, соответственно. Предполагается, что эзомепразол оказывает аналогичное дей­ствие.

Сообщалось о противоречивых данных клинических проявлений этого взаимодействия с точки зрения сердечно-сосудистых событий, как при врачебных наблюдениях, так и при клинических исследованиях. В качестве меры предосторожности совместное применение с омепрозолом или эзомепразолом не рекомендовано.

Менее выраженное снижение действия метаболитов наблюдалось с препаратами пантоп- разол или ланзопразол. Во время совместного лечения с пантопразолом в дозе 80 мг один раз в сутки концентрация активных метаболитов в плазме была снижена на 20 % и 14 % при нагрузочной и поддерживающей дозе, соответственно. Данное снижение было связа­но с уменьшением агрегации тромбоцитов в среднем на 15 % и 11 %. Эти результаты ука­зывают на то, что клопидрогел может быть назначен одновременно с пантопразолом. Отсутствуют доказательства того, что другие лекарственные средства, которые понижают кислотность желудочного сока, такие как блокаторы Н2 рецепторов (за исключением ци- метидина, который является ингибитором фермента CYP2C19) или антациды нарушают антитромбоцитарную активность клопидогрела.

Другие препараты: для определения потенциальных фармакодинамических и фармакоки­нетических взаимодействий клопидогрела и других лекарственных средств было выпол

нено некоторое количество клинических исследований. Не было обнаружено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совме­стно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно. Также, на фармакодинамическую активность клопидогрела существенно не влияет одновременный прием фенобарбитала или эстрогена.

Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменяется при совместном применении с клопидрогелем. Антациды не изменяют степень абсорбции клопидрогела. Из данных ис­следования CAPRIE следует, что препараты фенитоин и толбутамид, которые метаболи- зируются с участием фермента CYP2C9, могут считаться безопасными при одновремен­ном применении с клопидрогелем.

Помимо информации о специфическом лекарственном взаимодействии, представленной выше, других исследований взаимодействия клопидогрела и лекарственных средств, обычно применяемых у больных с атеротромбозом, не проводилось. Однако лица, участ­вующие в клинических исследованиях клопидогрела, получали при этом сопутствующие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, холестерин-снижающие средства, коронарные вазодилататоры, антидиабетические сред­ства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимых неблагоприятных взаимодействий.