Инструкция по применению Бенустин (лиофилизированный порошок): описание, состав, ФТГ, МНН

Лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

на 1 флакон
Активное вещество: бендамустина гидрохлорид - 25 мг (в виде бендамустина гидрохлорида моногидрата 26,14 мг) или 100 мг (в виде бендамустина гидрохлорида моногидрата 104,57 мг).
Вспомогательное вещество: маннит.

Противоопухолевые средства. Алкилирующие средства. Аналоги азотистого иприта.
код АТХ L01AA09.

Фармакодинамика
Бендамустина гидрохлорид является алкилирующим противоопухолевым средством. Противоопухолевый и цитотоксический эффект бендамустина гидрохлорида связан с образованием перекрестных сшивок между молекулами одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушаются матричные функции ДНК, ее синтез и репарация. Противоопухолевый эффект бендамустина гидрохлорида был продемонстрирован в нескольких in vitro исследованиях различньж человеческих опухолевых клеточных линий (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легких, рак яичника и различные лейкемии) и in vivo в различных экспериментальных опухолевых моделях с опухолями мыши, крысы и опухолях человеческого происхождения (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкемия и мелкоклеточный рак легких).
Бендамустина гидрохлорид продемонстрировал профиль активности в человеческих опухолевых клеточных линиях, отличный от других алкилирующих средств. Активное вещество не демонстрировало или демонстрировало лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости, как минимум отчасти благодаря сравнительно постоянному ДНК взаимодействию. Кроме того, в клинических исследованиях было показано, что не существует полной перекрестной резистентности бендамустина с антрациклинами, алкилирующими агентами или ритуксимабом.
Фармакокинетика
Распределение
Период полувыведения t1/2β после 30-минутной в/в инфузии  в дозе 120 мг/м² поверхности тела у 12 пациентов составлял 28,2 минуты.
Центральный объем распределения при последующей 30-минутной в/в инфузии составлял 19,3 л. При последующем в/в болюсном введении и в установившемся режиме объем распределения составлял л.
Более 95 % вещества связывается с белками плазмы (преимущественно с альбумином).
Метаболизм
Основным путем клиренса бендамустина является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании №десметилбендамустина и гаммагидроксибендамустина в печени задействован изофермент CYPlA2 цитохрома Р450. Другим основным путем метаболизма бендамустина является его конъюгация с глутатионом. In vitro бендамустин не ингибирует CYPlA4, СYР2С9ЛО, CYP2D6, CYP2El или СYРЗА4.
Выделение
Среднее значение общего клиренса после 30-минутной в/в инфузии в дозе 120 мг/м² поверхности тела 12 пациентов составляло 639,4 мл/мин. Около 20 % введенной дозы выводилось с мочой в течение 24 часов. Количества веществ, выделяемых с мочой, находились в следующем порядке: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин. С желчью выделяются преимущественно полярные метаболиты.
Печеночная недостаточность
У пациентов с 30-70 % опухолевым поражением печени и незначительно сниженной функцией печени (сывороточный билирубин 4,2 мг/дл) фармакокинетика не менялась. Не было значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении Сmах, tmax, AUC, t1/2β  объема распределения и клиренса. AUC и общий клиренс бендамустина коррелировали обратно пропорционально с сывороточным билирубином.
Почечная недостаточность
Фармакокинетические параметры у пациентов с клиренсом креатинина мл/мин, в том числе у пациентов, находящихся на диализе, не отличались от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении tmax, AUC, t1/2β , объема распределения и клиренса.
Пациенты пожилого возраста
Возрастной фактор не оказывает существенного влияния на фармакокинетику бендамустина гидрохлорида.

Первоочередное лечение хронического лимфоцитарного лейкоза (стадии В или С по Бине) у пациентов, которым комбинированная химиотерапия флударабином не подходит.
Индолентные неходжкинские лимфомы как монотерапия у пациентов, для которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии ритуксимабом или ритуксимабсодержащими препаратами.
Лечение первой линии множественной миеломы (прогрессирующая стадия II или стадия III по Дюри-Сальмону) в комбинации с преднизоном у пациентов старше 65 лет, у которых невозможна трансплантация аутогенных стволовых клеток и у которых на момент постановки диагноза идентифицирована клиническая нейропатия, не позволяющая использовать талидомид или бортезомибсодержащее лечение.

- гиперчувствительность к активному веществу или к люб ществ;
- кормление грудью;
- беременность;
- тяжелая печеночная недостаточность;
- желтуха;
- тяжелое подавление деятельности костного мозга и серьезные изменения в анализе крови (уменьшение числа лейкоцитов и/или тромбоцитов до <З000/мкл и/или <75000/мкл соответственно);
- хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии; - инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией;
- вакцинация против тропической лихорадки.

Миелосупрессия
У пациентов, получающих лечение бендамустина гидрохлоридом, может возникнуть миелосупрессия. В случае возникновения миелосупрессии на фоне терапии необходимо контролировать уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов как минимум раз в неделю. До начала следующего цикла терапии рекомендуется, чтобы число лейкоцитов и/или тромбоцитов было >4000/мкл или >100000/мкл соответственно.
Инфекции
Пациенты с нейтропенией и/или лимфопенией после лечения бендамустина гидрохлоридом более восприимчивы к инфекциям. Пациентам с миелосупрессией после лечения бендамустина гидрохлоридом следует обратиться к врачу в том случае, если у них есть симптомы или признаки инфекции, в том числе лихорадка и дыхательные симптомы.
Кожные реакции
Некоторые случаи кожных реакций возникали при назначении бендамустина гидрохлорида в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, таким образом, прямая связь точно не установлена. Кожные реакции могут быть прогрессивными, их степень тяжести может увеличиваться при дальнейшем лечении. Если кожные реакции прогрессивные, лечение Бенустином должно быть отложено или прекращено. При тяжелых кожных реакциях, возникновение которых предположительно связано с приемом бендамустина
гидрохлорида, лечение следует прервать.
Пациенты с карlиологическими заболеваниями
Во время лечения бендамустина гидрохлоридом необходимо тщательно контролировать концентрацию калия в крови, назначать дополнительно калий при уровне К мЭкв/л, проводить измерения ЭКГ.
Тошнота, рвота
Для симптоматического лечения тошноты и рвоты может быть дано противорвотное средство.
Синдром лизиcа опухоли
Синдром лизиса опухоли, связанный с лечением Бенустином, зарегистрирован у пациентов в клинических испытаниях. Дебют болезни проявляется в течение 48 часов после введения первой дозы и, без вмешательства, может привести к острой почечной недостаточности и летальному исходу. Профилактические меры включают надлежащий контроль за степенью обезвоживания или дегидратации и тщательный контроль химического состава крови, особенно уровней калия и мочевой кислоты. Может быть рассмотрено применение аллопуринола в течение первых двух недель терапии Бенустином, но этои не обязательно. Тем не менее, зарегистрирован ряд случаев синдрома Стивенса-Джонсона токсического эпидермального некролиза при одновременном приеме бендамустина и аллопуринола.
Анафилаксия
В клинических испытаниях обычно встречались инфузионные реакции на бендамустина гидрохлорид. Симптомы, как правило, мягкие и включают лихорадку, озноб, зуд и сыпь. В редких случаях встречались тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции. Пациентов следует спросить о симптомах, свидетельствующих о реакциях на инфузию, после первого цикла терапии. У пациентов, у которых ранее возникали реакции на инфузию, в последующих циклах должны быть приняты меры по предотвращению тяжелых реакций, включая прием антигистаминных препаратов, жаропонижающих средств и кортикостероидов.
Пациентам, которые испытывали реакции аллергического типа 3 степени и выше, повторный цикл обычно не назначается.
Контрацепция
Бендамустина гидрохлорид оказывает тератогенное и мутагенное действие.
Женщинам не следует планировать беременность во время лечения. Мужчинам рекомендуется воздержаться от зачатия ребенка во время и в течение 6 месяцев после лечения. Этим пациентам следует обратиться за советом относительно сохранения спермы до начала лечения бендамустина гидрохлоридом в связи с вероятностью необратимого бесплодия.
Кровоизлияние
Экстравазальную инъекцию следует немедленно прекратить. Иглу следует удалить после короткой аспирации. После этого пораженный участок кожи должен быть охлажден. Руку следует поднять. Польза дополнительного лечения, например, использование кортикостероидов, не ясна.

Беременность
Недостаточно данных об использовании Бенустина у беременных женщин. В доклинических испытаниях бендамустина гидрохлорид демонстрировал эмбрио-/фетолетальные, тератогенные и генотоксичные свойства. Во время беременности не следует применять Бенустин без явной необходимости. Мать следует проинформировать о риске для плода. Если лечение Бенустином крайне необходимо или если беременность наступает во время лечения, пациента следует проинформировать о рисках для будущего ребенка и тщательно наблюдать лечение. Следует рассмотреть возможность генетического консультирования.
Женщины репродуктивного возраста/контрацепция
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции до и во время терапии Бенустином. Мужчинам рекомендуется воздержаться от зачатия ребенка во время и до 6 месяцев после прекращения лечения. Пациентам следует обратиться за советом относительно сохранения спермы до начала лечения Бенустином в связи с вероятностью необратимого бесплодия.
Кормление грудью
Неизвестно, проникает ли бендамустин в грудное молоко, поэтому Бенустин противопоказан при кормлении грудью. Кормление грудью должно быть прекращено во время лечения Бенустином.

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и другими  механическими устройствами не проводилось. Тем не менее, во время лечения Бенустином зарегистрированы атаксия, периферическая нейропатия и сонливость. Пациенты должны быть проинформированы о том, что при наличии данных симптомов им следует избегать потенциально опасных задач, таких как вождение и работа с механизмами.

Предназначен для внутривенной инфузии в течение 30-60 минут.
Инфузию следует вводить под наблюдением квалифицированного и имеющего опыт в использовании химиотерапевтических средств врача.
Недостаточная функция костного мозга связана с увеличением вызванной химиотерапией гематологической токсичностью. Не следует начинать лечение, если число лейкоцитов и/или тромбоцитов уменьшилось до <3000/мкл и/или <75000/мкл соответственно.
Монотерапия хронического лимфоцитарного лейкоза
100 мг/м² поверхности тела бендамустина гидрохлорида в 1 и 2 дни каждые 4 недели.
Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом, устойчивых к ритуксимабу
120 мг/м² поверхности тела бендамустина гидрохлорида в 1 и 2 дни каждые 3 недели.
Множественная миелома
120-150 мг/м² поверхности тела бендамустина гидрохлорида в 1 и 2 дни, 60 мг/м² поверхности тела преднизона в/в или перорально с 1 по 4 день каждые 4 недели.
Лечение следует прекратить или отсрочить, если число лейкоцитов и/или тромбоцитов уменьшилось до <З000/мкл и/или <75000/мкл соответственно. Лечение может быть продолжено, если число лейкоцитов увеличится до >4000/мкл, число тромбоцитов увеличится до >100000/мкл.
Максимальное снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов достигается после 14-20 дней с полным обновлением через 3-5 недель. Рекомендуется проводить строгий мониторинг анализа крови во время терапии в разные промежутки времени.
В случае негематологической токсичности снижение дозы должно быть основано на самой худшей степени по шкале критерия общей токсичности СТС в предыдущем цикле. 50 % снижение дозы рекомендуется в случае степени З СТС. В случае степени 4 рекомендуется приостановить лечение.
Если пациент требует изменения дозы, индивидуально рассчитанная сниженная доза должна быть дана на 1 и 2 дни соответствующего цикла лечения.
Нарушение функции печени
Основываясь на фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови Нет данных для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови мг/дл).
Нарушение функции почек
Основываясь на фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина мл/мин. Данные о применении у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности ограничены.
Применение у детей и подростков
Нет данных о применении Бенустина у детей и подростков
Применение у пациентов пожилого возраста
Нет данных, свидетельствующих о необходимости снижения дозы у пациентов пожилого возраста.
Особые указания по применению
При работе с Бенустином следует избегать ингаляции, контакта с кожей или слизистыми оболочками (носить перчатки и защитную одежду!). Загрязненные части тела следует тщательно промыть водой с мылом, глаза следует промыть физиологическим раствором. Если это возможно, рекомендуется работать на специально оборудованном безопасном рабочем месте (ламинарный поток) на непроницаемой для жидкости поглощающей одноразовой фольге. Беременным женщинам не следует работать с цитостатиками.
Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий должен быть разведен водой для инъекций, разбавлен 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций, а затем введен путем внутривенной инфузии. Должны соблюдаться правила асептики.

1. Разведение
Разводят содержимое каждого флакона Бенустина, содержащего 25 мг бендамустина гидрохлорида, в 10 мл воды для инъекций, встряхивают;
Разводят содержимое каждого флакона Бенустина, содержащего 100 мг бендамустина гидрохлорида, в 40 мл воды для инъекций, встряхивают.
Разведенный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина гидрохлорида. 2. Разбавление
После 5-10 минутной экспозиции общая рекомендуемая доза Бенустина немедленно растворяется в 500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Бенустин должен быть разбавлен только 0,9 % раствором натрия хлорида, нельзя использовать любые другие инъекционные растворы. З. Применение
Раствор вводят путем внутривенной инфузии в течение 30-60 минут.
Флаконы предназначены для одноразового использования.
Любой неиспользованный продукт или отходы должны быть утилизированы в соответствии с требованиями, предъявляемыми к утилизации цитостатиков.
Порошок следует разводить сразу после вскрытия флакона!
Разведенный концентрат следует сразу разбавить 0,9 % раствором натрия хлорида!
Стабильность раствора для инфузии
После разведения и разбавления продемонстрирована химическая и физическая стабильность раствора в течение 3,5 часов при 25°C  и 60 % относительной влажности и в течение 2 дней при температуре от 2 ос до 8 ос в полиэтиленовьж пакетах.
С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу же после приготовления, ответственность за время и условия его хранения несет потребитель.

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями при применении бендамустина гидрохлорида являются гематологические нежелательные реакции (лейкопения, тромбопения), кожная токсичность (аллергические реакции, системные симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).
Частота реакций: очень часто -  ≥1/10; часто - от  ≥1/100 до <1/10; нечасто - от  ≥1/1000 до <1/100; редко от  ≥1/10000 до <1/1000; очень редко <1/10000; частота неизвестна ( имеющиеся данные не позволяют определить частоту). 
Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции без дополнительных уточнений; редко - сепсис; очень редко — первичная атипичная пневмония.
Доброкачественные и злокачественные новообразования: часто — синдром лизиса опухоли.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения без дополнительных уточнений; часто — кровоизлияние, анемия, нейтропения; очень редко - гемолиз.
Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность без дополнительных уточнений; редко — анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция; очень редко — анафилактический шок.
Со стороны нервной системы: часто — бессонница; редко — сонливость, афония; очень редко — дисгевзия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинергический синдром, нервные расстройства, атаксия, энцефалит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — гипотензия, гипертензия, дисфункция сердца, такая как учащенное сердцебиение, стенокардия, аритмия; нечасто — выпот в полости перикарда; редко — острая недостаточность кровообращения; очень редко — флебит, тахикардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — легочная дисфункция; очень редко — фиброз легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота и рвота; часто — диарея, констипация, стоматит; очень редко — геморрагический эзофагит, кровотечение из желудочно-кишечного тракта.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — облысение, поражение кожи без дополнительных уточнений; редко — эритема, дерматит, зуд, макулезная и папулезная сыпь, повышенное потоотделение.
Со стороны половой системы и молочной железы: часто — аменорея; очень редко — бесплодие.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — воспаление слизистой оболочки, утомляемость, пирексия; часто — боль, лихорадка, гипогидрия, анорексия; очень редко — мультиорганная недостаточность.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — уменьшение гемоглобина, увеличение креатинина, увеличение мочевины; часто — увеличение АСТ, увеличение АЛТ, увеличение щелочной фосфатазы, увеличение билирубина, гипокалиемия.
Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза у пациентов, принимающих бендамустин в комбинации с аллопуринолом или в комбинации с аллопуринолом и ритуксимабом; уменьшение соотношения CD4/CD8, а также уменьшение числа лимфоцитов; у пациентов с угнетенным иммунитетом может возрасти риск инфекции (например, опоясывающего лишая); некроз после случайного внесосудистого введения, токсический эпидермальный некролиз, синдром лизиса опухоли и анафилаксия.

После однократной 30-минутной инфузии Бенустина каждые 3 недели максимальная толерантная доза (МТД) составляла 280 мг/м². Кардиальные события степени 2 по шкале СТС, совместимые с ишемическими изменениями ЭКГ, рассматриваются как дозолимитирующие.
При последующем лечении 30-минутной инфузией Бенустина на 1 и 2 дни каждые З недели МТД составляла 180 мг/м² . Дозолимитирующей токсичностью была тромбоцитопения 4 степени. Кардиотоксичность не является дозолимитирующей при таком графике.
Ответные меры
Специального антидота не существует. Могут быть сделаны трансплантация костного мозга и переливание крови (тромбоциты, концентрированные эритроциты) или могут быть назначены гематологические факторы роста в качестве эффективных контрмер для контроля гематологических побочных эффектов.
Бендамустина гидрохлорид и его метаболиты подвергаются диализу в незначительной степени.

In vivo исследований взаимодействий лекарственного средства не проводилось.
Бенустин в комбинации с другими миелосупрессивными средствами может усилить воздействие на костный мозг. Любое лечение, которое ослабляет общее состояние пациента или подавляет функцию костного мозга, способно усилить токсичность Бенустина. Комбинация Бенустина с циклоспорином или такролимусом может привести к чрезмерной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.
Цитостатики могут уменьшить выработку антител после вакцинации живым вирусом и увеличить риск возникновения инфекции, которая может привести к летальному исходу. Этот риск повышается у пациентов, иммунитет которьж уже ослаблен их основным заболеванием.
Метаболизм бендамустина гидрохлорида включает изофермент СYР1А2 цитохрома Р450 (СУР), поэтому существует вероятность взаимодействия с ингибиторами СYP1A2, такими как флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир и циметидин.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ос.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности для дозировки 25 мг - 2 года, для дозировки 100 мг - 2,5 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Лекарственное средство отпускается по рецепту врача.

25 мг во флаконе объемом 20 мл.
По 1 или 5 флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке картонной.
100 мг во флаконе объемом 50 мл.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке картонной.

Информация о производителе
Произведено: Thymoorgan Pharmazie GmbH, Германия.
Упаковано: СООО «ТрайплФарм», ул. Минская, д. 2Б, 223141, г. Логойск, Минская обл., Республика Беларусь. Тел./факс: (+375) 1774 43 181, e-mail: triplepharm@gmail.com.