Инструкция по применению Рибомустин (Порошок): описание, состав, ФТГ, МНН

1 флакон содержит: активное вещество: бендамустина гидрохлорид 25 мг, 100 мг.

вспомогательные вещества: маннитол.

Лиофилизированный порошок белого цвета, микрокристаллический.

Противоопухолевый препарат, алкилирующее средство. Код АТХ: [L01AA09].

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Бендамустин является противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечно-клеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo - на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

Фармакокинетика

Распределение

После однократной 30-минутной внутривенной инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м поверхности тела бета-фаза элиминации (T1/2β) составляет 28,3 мин. Центральный объем распределения при болюсной 30 минутной внутривенной инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации объем распределения составляет от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95%), главным образом, с альбумином.

Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

Метаболизм

Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании N-десметилбендамустина и окисленного метаболита в печени задействован изофермент CYP 1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует CYP 1А4, CYP 2С9/10, CYP 2D6, CYP 2Е1 и CYP 3А4.

Элиминация и экскреция

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной внутривенной инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составило 639,4 мл/мин. Около 20 % введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 часов.

Количества экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > 14-деметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пациенты с нарушенной функцией печени: при 30-70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функцией печени (сывороточный билирубин < 1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении Cmax, t max , AUC, Т1/2β, объема распределения и выведения.

Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с клиренсом креатинина > 10 мл/мин, в том числе находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении Cmax, tmax, AUC, Т1/2β, объема распределения и выведения.

Пожилые пациенты: пациенты до 84 лет включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц более старшего возраста фармакокинетические параметры значимо не различались.

Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена).

Индолетные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба.

Множественная миелома II стадии с прогрессированием или III стадии (по классификации Дьюри-Сальмона) в комбинации с преднизолоном.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимости

Беременность и лактация;

Тяжелая печеночная недостаточность (уровень билирубина > 3,0 мг/дл);

Желтуха;

Тяжелое подавление функций костного мозга и выраженные изменения картины крови (снижение количества лейкоцитов менее 3000/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл)

Хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии;

Инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией;

Детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

Вакцинация против желтой лихорадки

При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Рибомустин предназначен для внутривенного (в/в) введения.

Лечение следует прервать или отложить, если количество лейкоцитов снижается до значений менее 3000/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл. Лечение может быть продолжено после повышения количества лейкоцитов в крови до 4000/мкл и более и тромбоцитов до 100000/мкл и более

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Рибомустин 100 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30 минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 28 дневного цикла (до 6 циклов).

В случае развития гематологической токсичности 3-4 степени или негематологической токсичности ≥ 2 степени выраженности введение Рибомустина должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов ≥ 1000/мкл и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до ≥ 1 степени. Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 50 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 25 мг/м2.

Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках 3-4 степени токсичности дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 50 мг/м2.

Неходжкинская лимфома

Монотерапия: Рибомустин 120 мг/м2 в виде 60 минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 21 дневного цикла (до 8 циклов)

Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 4 степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.

Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии токсичности 3-4 степени дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3-4 степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2.

Множественная миелома

Рибомустин 120-150 мг/м2 поверхности тела внутривенно в 1 и 2 день в сочетании с преднизолоном 60 мг/м2 внутривенно или внутрь с 1 по 4 день каждые 4 недели.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нормальной функцией печени (концентрация билирубина в сыворотке крови < 1,2 мг/дл). При легкой степени печеночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью. При умеренной (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) в 2.5-10 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или концентрация сывороточного билирубина выше ВГН в 1.5-3 раза) или тяжелой печеночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови > 3 X ВГН) бендамустин применять нельзя.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина > 10 мл/мин.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5-10 минутной экспозиции необходимая доза Рибомустина растворяется в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузии. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 5 часов при комнатной температуре и 5 дней при хранении в холодильнике.

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения. Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо.

Наиболее частыми побочными реакциями бендамустина гидрохлорида являются гематологические побочные реакции (лейкопения, тромбоцитопения), кожная токсичность (аллергические реакции), общие симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).

Нежелательные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией: очень часто: ≥ 1/10; часто: от 1/100 до < 1/10, нечасто: от ≥ 1/1000 до < 1/100, редко: от ≥ 1/10 000 до 1/1000, частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Инфекции: очень часто: неспецифические инфекции; редко: сепсис; очень редко: первичная атипичная пневмония.

Новообразования: часто: синдром распада опухоли.

Со стороны органов кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения; часто - кровотечения, нейтропения, анемия,; очень редко - гемолиз.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, часто - диарея, запор, стоматит, очень редко - геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение; неизвестно: печеночная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - дисфункция сердца, приступы сердцебиения, аритмия, стенокардия, снижение артериального давления, повышение артериального давления; нечасто - выпот в полости перикарда; редко - острая сосудистая недостаточность; очень редко - тахикардия, инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто – легочная дисфункция; очень редко – фиброз легких.

Со стороны нервной системы: часто - бессонница; редко – повышенная сонливость, афония; очень редко - нарушения вкуса, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинергический синдром, неврологические расстройства, атаксия, энцефалит.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто - алопеция, расстройства со стороны кожи, редко - эритема, дерматит, зуд, кожная сыпь: макулопапулезная сыпь, гипергидроз.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности; редко - анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны репродуктивной системы: часто - аменорея; очень редко - бесплодие.

Общие нарушения: очень часто: воспаление слизистых оболочек, повышение температуры тела, повышенная усталость; часто: боль, озноб, дегидратация, анорексия; очень редко: полиорганная недостаточность.

Исследования: очень часто: снижение уровня гемоглобина, повышение уровня мочевины и креатинина; часто:повышение активности аланинаминотрансферазы,

аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина; гипокалиемия. У пациентов, использующих бендамустин в комбинации с аллопуринолом или в комбинации с аллопуринолом и ритуксимабом было зарегистрировано небольшое количество случаев синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Может быть уменьшено соотношение CD4/CD8. Наблюдалось снижение количества лимфоцитов. У пациентов с ослабленным иммунитетом увеличивается риск возникновения инфекций (например, опоясывающий лишай).

После случайного внесосудистоого введения сообщались случаи некроза, токсического эпидермального некроза, синдром лизиса опухоли и анафилаксии.

Были сообщения о возникновении вторичных опухолей, в том числе миелодиспластический синдром, миелопролиферативные заболевания, острый миелоидный лейкоз и карцинома бронхов. Не было установлено причинно-следственной связи с бендамустином.

Максимальная переносимая доза была 280 мг/м2 после 30 минутной инфузии Рибомустина 1 раз каждые 3 недели.

Сердечные явления общих критериев токсичности 2 степени проявлялись ишемическими изменениями на ЭКГ и оценивались как пограничные дозы.

В дальнейшем исследовании после 30 минутной инфузии Рибомустина на 1 и 2 день курса каждые три недели максимальная переносимая доза была 180 мг/м2 дозолимитирующей токсичностью была тромбоцитопения 4 степени. В этой схеме лечения сердечная токсичность не была дозолимитирующей токсичностью.

Специфический антидот неизвестен. Для коррекции побочных эффектов со стороны крови может потребоваться трансплантация костного мозга и трансфузионная терапия (тромбоциты, эритроцитарная масса) или применение гематологических факторов роста. Бендамустин гидрохлорид или его метаболиты при проведении диализа удаляются незначительно.

Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.

Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидрокси бендамустин (М3) и N-демсетил-бендамустин (М4) образуются под действием Р450 CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир, циметидин потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Рибомустин в комбинации с другими миелосупрессивными агентами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Проведение любого лечения, что ослабляет общее состояние пациента или подавляет функцию костного мозга, способно усиливать токсические эффекты Рибомустина. Как и другие цитостатики Рибомустин подавляет выработку антител после вакцинации живыми вакцинами, усиливая риск инфекции при вакцинации, который может привести к летальному исходу. Риск повышается у пациентов, у которых отмечается снижение иммунной системы вследствие основного заболевания.

Одновременное применение Рибомустина с циклоспорином или такролимусом может приводить к значительной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации.

Лечение Рибомустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Миелосупрессия:

У пациентов, получавших бендамустина гидрохлорид, может развиться миелосупрессия. На фоне терапии следует регулярно, как минимум один раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности печеночных ферментов. Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 14-20 день, восстановление - через 3-5 недель. В случае, когда причиной миелосупрессии является терапия, необходим контроль за уровнем лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов, по меньшей мере раз в неделю. До начала следующего цикла лечения рекомендуется придерживаться следующих параметров: значения лейкоцитов и / или тромбоцитов соответственно > 4000/мкл или > 100000/мкл

Инфекции:

Наблюдались случаи развития инфекции, в том числе пневмонии и сепсиса. В редких случаях инфекция протекала в сочетании с госпитализацией, септическим шоком и смертью. Больные нейтропенией и/или лимфопенией после лечения бендамустин гидрохлоридом более восприимчивы к инфекции. Пациенты с миелосупрессией после лечения бендамустина гидрохлоридом должны проконсультироваться со своим врачом при возникновении таких симптомов инфекции как лихорадка или респираторные симптомы.

Кожные реакции:

Наблюдался ряд кожных реакций. Такие реакции включали сыпь на коже, реакции кожи на токсичные вещества, а также экзантема в виде волдырей. Некоторые случаи наблюдались при применении бендамустина гидрохлорида в сочетании с другими противораковыми препаратами, в связи с чем точное наличие связи с реакцией не установлено. Кожные реакции в случае их появления могут прогрессировать и стать еще более тяжелыми в ходе лечения. Если кожные реакции прогрессируют, то следует прервать или прекратить применение препарата Рибомустин. Если имеется подозрение на наличие связи между тяжелыми кожными реакциями и бендамустин гидрохлоридом, то лечение необходимо прекратить.

Пациенты с заболеваниями сердца:

Во время лечения бендамустина гидрохлоридом следует тщательно контролировать концентрацию калия в крови, и принимать препараты калия при уровне К+ < 3,5 мг-экв/л, а также должны выполняться измерения ЭКГ.

Тошнота, рвота:

Для симптоматического лечения тошноты и рвоты можно применять противорвотные средства.

Синдром лизиса опухоли:

Синдром лизиса опухолей наблюдался в связи с применением бендамустина гидрохлорида у пациентов в ходе клинических испытаний. Происходит в течение 48 часов после первой дозы препарата, что без вмешательства может привести к острой почечной недостаточности и смерти. В качестве профилактических мер применяются адекватный уровень дозировки, строгий контроль показателей крови, особенно значений калия и мочевой кислоты. Применение аллопуринола можно рассматривать в течение первых 1-2 недель применения бендамустина гидрохлорида, однако это не является стандартом. Тем не менее зарегистрировано несколько случаев синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза при одновременном применении бендамустина и аллопуринола.

Анафилаксия:

Часто в ходе клинических испытаний наблюдались инфузионные реакции на бендамустин гидрохлорид. Симптомы, как правило, слабо выражены, и включают лихорадку, озноб, зуд и сыпь. В редких случаях имели место тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции. Пациентов следует спрашивать о симптомах, свидетельствующих об инфузионных реакциях после первого цикла лечения. Меры по предотвращению серьезных реакций, такие как применение антигистаминных препаратов, жаропонижающих средств и кортикостероидов, должны быть рассмотрены при проведении последующих циклов у пациентов, ранее испытавших инфузионные реакции. Пациенты с развившейся аллергической реакцией 3 степени или выше, как правило, повторно лечению препаратом не подвергаются

Контрацепция:

Бендамустин гидрохлорид является тератогенным и мутагенным веществом. Женщинам противопоказана беременность во время лечения. В отношении пациентов мужского пола рекомендуется, чтобы прошло 6 месяцев после лечения перед зачатием ребенка. Следует проконсультироваться относительно сохранения спермы до начала лечения из-за возможности развития необратимого бесплодия.

Экстравазация:

Внесосудистые инъекции следует немедленно прекратить. Игла должна быть удалена после кратковременной аспирации. После этого пораженный участок необходимо охладить. Рука должна быть поднята. Дополнительные методы лечения, такие как применение кортикостероидов, не имеют очевидного преимущества.

Применение препарата при беременности и в период лактации

Отсутствуют адекватные данные о применении бендамустина гидрохлорида у беременных женщин. В доклинических исследованиях бендамустин гидрохлорид приводит к смерти эмбриона и плода, обладает тератогенным и генотоксичным действием. Препарат не следует использовать во время беременности, кроме случаев крайней необходимости. Мать должна быть информирована о риске для плода. Если лечение бендамустина гидрохлоридом необходимо или если беременность наступает во время лечения, то пациент должен быть информирован о рисках для будущего ребенка и находиться под строгим контролем. Следует рассмотреть возможность медико-генетического консультирования.

Женщины детородного возраста/контрацепция:

Женщины детородного возраста должны принимать эффективные меры контрацепции до и во время лечения бендамустина гидрохлоридом. Мужчинам, проходящим лечение с применением бендамустина гидрохлорида, рекомендуется, чтобы прошло 6 месяцев после лечения перед зачатием ребенка. Следует проконсультироваться относительно сохранения спермы до начала лечения из-за возможности развития необратимого бесплодия.

Грудное вскармливание:

Не установлено, проникает ли бендамустин в грудное молоко. В связи с этим препарат противопоказан в период лактации. Кормление грудью следует прекратить во время применения бендамустина гидрохлорида.

Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований на способность управлять транспортными средствами или механизмами. Тем не менее, во время применения бендамустина гидрохлорида наблюдалось развитие атаксии, периферической невропатии, и сонливости (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты должны быть предупреждены о риске возникновения опасности и должны избегать вождения и использования машин при возникновении этих симптомов.

Форма выпуска

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 25 мг и 100 мг.

Дозировка 25 мг: по 55 мг лиофилизированного порошка во флакон из коричневого стекла I типа объемом 26 мл с резиновой пробкой и развальцованным съемным алюминиевым колпачком, предназначенным только для однократного использования. На флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся. По 1, 5, 10 или 20 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Дозировка 100 мг: по 220 мг лиофилизированного порошка во флакон из коричневого стекла I типа объемом 60 мл с резиновой пробкой и развальцованным съемным алюминиевым колпачком, предназначенным только для однократного использования. На флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся. По 1 или 5 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды.

Адрес: Силвиусвег 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды.

Произведено

Сенекси-Лабораториз Тиссен СА, Бельгия/ Cenexi-LaboratoiresThissen S.A., Belgium

Адрес: Рю де ла Папире 2-6, 1420 Брен-ЛАлле

или

Онкотек Фарма Продакшн ГмбХБ/ Oncotec Pharma Production GmbH

Адрес: Am Фармапарк 06861 Дессау-Росслау, Германия.

Упаковано

ГП «АКАДЕМФАРМ»

Адрес: ул. академика В.Ф. Купревича 5, кор. 3, Минск 220141, Республика Беларусь.

Претензии потребителей направлять в Представительство Частной компании с ограниченной ответственностью «Астеллас Фарма Юроп Б.В.» (Нидерланды) в г. Москва по адресу:

109147, Россия, Москва, ул. Марксистская, 16 «Мосаларко Плаза 1» бизнес-центр, 3 этаж.

тел +7 (495) 737 07 55; +7 (495) 737 07 55.

факс +7 (495) 737 07 67.