Инструкция по применению Вориконазол Нативита (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:

Активное вещество: вориконазол - 200 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 272,00 мг, прежелатинизированный крахмал - 60,00 мг, кроскармеллоза натрия - 30,00 мг, повидон (К-90) - 30,00 мг, магния стеарат - 3,00 мг.

Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза - 18,00 мг, триацетин - 3,60 мг, титана диоксид - 3,00 мг, лактозы моногидрат - 5,40 мг.

Таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета, овальные двояковыпуклые.

Противогрибковый препарат для системного применения. Производное триазола. Код АТС J02A СОЗ.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Основным фармакологически активным ингредиентом препарата является вориконазол - противогрибковое средство, производное триазола.

Вориконазол - триазольный противогрибковый препарат. Основной механизм действия вориконазола - ингибирование деметилирования 14α-ланостерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Выявлена корреляционная связь между кумуляцией 14α-метил стеролов и существенным снижением содержания эргостерола в грибковых клеточных стенках, что также может быть основой противогрибкового действия вориконазола. Вориконазол проявляет большую селективность по отношению к цитохром Р450-зависимым ферментам гриба, чем к различным цитохром Р450-зависимым ферментным системам млекопитающих.

Активность In Vitro и In Vivo

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении штаммов Aspergillus fumigatus, а также штаммов A. flavus, A. niger и A. terreus. Наблюдалась переменная активность in vitro в отношении Scedosporium apiospermum и Fusarium spp., включая Fusarium solani. Большинство установленных в ходе клинических исследований штаммов были Aspergillus fumigatus, однако клиническая эффективность также наблюдалась в отношении небольшого количества штаммов, не относящихся к A. fumigatus. In vitro были проведены тесты антимикробной чувствительности по методу (М38-Р), рекомендуемому Национальным комитетом по клиническим лабораторным стандартам (НККЛС). Для вориконазола не были установлены пограничные значения диаметров зон подавления роста каких-либо грибковых образований. Связь между клиническими результатами и показателями чувствительности in vitro подлежит дальнейшему изучению. Активность вориконазола была продемонстрирована in vivo у нормальных и иммунокомпрометированных морских свинок с установленными системными инфекциями, вызванными A. fiimigatus: отмечалось пролонгирование выживаемости инфицированных животных и снижение микологической тяжести процесса в пораженных органах. Активность показана также у иммунокомпрометированных свинок с легочной инфекцией, вызванной A. fiimigatus. Продемонстрирована активность вориконазола у иммунокомпрометированных морских свинок с системными инфекциями, вызванными штаммами A. fiimigatus с пониженной чувствительностью к итраконазолу (минимальная ингибирующая концентрация (МИК) итраконазола 3,1 мкг/мл). Для данного конкретного штамма не был определен точный механизм устойчивости. В одном эксперименте вориконазол проявил активность в отношении инфекций, вызванных Scedosporium apiospermum, у иммунокомпетентных морских свинок.

Фармакокинетика

Общие фармакокинетические параметры

Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых людей, представителей особых групп и у больных. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. Фармакокинетика вориконазола характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение экспозиции. По расчетам повышение пероральной дозы у здоровых людей с 200 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению экспозиции (AUCτ — площадь под кривой концентрация-время до последнего количественного измерения) в среднем в 2,5 раза, при повышении вводимой внутривенно дозы с 3 мг/кг 2 раза в сутки до 4 мг/кг 2 раза в сутки экспозиция увеличивается в 2,3 раза (Таблица 1).

По расчетам повышение пероральной дозы у здоровых людей с 400 мг в сутки до 600 мг в сутки

Таблица 1

	Перорально 400 мг в сутки	Перорально 600 мг в сутки	Внутривенно 3 мг/кг 2 раза в сутки	Внутривенно 4 мг/кг 2 раза в сутки
AUCτ*(мкг*ч/мл)(КВ % (коэффициентвариации %)	19,86(94 %)	50,32(74 %)	21,81(100 %)	50,40(83 %)

* среднее значение AUC, расчетные величины, взятые из популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных от 236 добровольцев. При назначении 200 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней у пациентов с риском развития аспергиллеза (в основном пациенты со злокачественными новообразованиями лимфатической или кроветворной ткани) наблюдаемые фармакокинетические параметры были сходны с параметрами, наблюдаемыми у здоровых людей (Таблица 2).

Таблица 2

	Перорально 200 мг 2 раза в сутки (n=9)
AUCτ* (мкг*ч/мл)(КВ %)	20,31 (69 %)
Сmах * (мкг/мл)(КВ %)	3,00 (51 %)

* Среднегеометрические значения на 14 сутки

Избирательное взятие плазмы для фармакокинетического изучения проводилось во время терапевтических исследований среди пациентов в возрасте 12-18 лет. У пациентов-подростков, получающих внутривенно среднюю поддерживающую дозу вориконазола 4 мг/кг, рассчитанное среднее значение концентрации в плазме крови было 1,60 г/мл (интерквартильный интервал от 0,28 до 0,73 г/мл). У 17 пациентов-подростков, для которых средние концентрации в плазме крови были определены исходя из среднего значения пероральной поддерживающей дозы в 200 мг 2 раза в сутки, рассчитанное среднее значение концентрации в плазме крови было 1,16 г/мл (интерквартильный интервал от 0,85 до 2,14 г/мл). При внутривенном или пероральном применении рекомендуемых ударных доз у здоровых людей максимальные концентрации в плазме, близкие по значению к равновесным концентрациям, достигаются в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при многократном применении вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата и равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов (Таблица 3).

Таблица 3

Фармакокинетические параметры вориконазола при ударном и поддерживающем режимах дозирования (Индивидуальные исследования среди добровольцев).

	400 мг 2 раза в сутки в первый день,200 мг 2 раза в сутки со 2 по 10 день(n=17)		Внутривенно 6 мг/кг** 2 раза в сутки в первый день, внутривенно 3 мг/кг 2 раза в сутки со 2 по 10 день(n=9)
	День 1, 1-я доза	День 10	День 1,1-я доза	День 10
AUCτ* (мкг/мл)(КВ %)	9,31(38 %)	11,13(103 %)	13,22(22%)	13,25(58 %)
Стах * (мкг/мл)(КВ) (КВ %)	2,30(19 %)	2,08(62 %)	4,70(22 %)	3,06(31 %)

* значения AUCτ рассчитаны для интервала дозирования 12 часов

Фармакокинетические параметры для ударной и поддерживающей доз выделены для добровольцев из одинаковых возрастных групп

** Внутривенное введение в течение 60 минут

Минимальные равновесные концентрации вориконазола в плазме крови достигаются приблизительно после 5 дней перорального или внутривенного применения без ударного режима дозирования. Однако, когда применяется внутривенный ударный режим дозирования, минимальные равновесные концентрации в плазме крови достигаются в течение одного дня.

Всасывание

Фармакокинетические свойства вориконазола сходны при внутривенном и пероральном применении. Основываясь на фармакокинетическом анализе обобщенных данных у здоровых людей (N=207), пероральная биологическая усвояемость вориконазола оценивается в 96 % (КВ 13 %). Максимальные концентрации в плазме крови (Сmах) достигаются через 1-2 часа после приема. При многократном приеме вориконазола с богатой жирами пищей средние значения Сmах и AUCτ снижаются на 34 % и 24 % соответственно. У здоровых людей совместное назначение перорального ранитидина, циметидина или омепразола, ЛС повышающих pH желудочного сока, не влияет на всасывание вориконазола.

Распределение

Объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение лекарственного средства в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58 % и не зависит от концентраций ЛС в плазме, достигнутых однократным или многократным пероральным применением препарата в дозе 200 мг (приблизительное отклонение: 0,9-1,5 мкг/мл). Различные степени печеночной и почечной недостаточности не влияют на связывание вориконазола с белками.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных ферментов человека системы цитохрома Р450, CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Исследования in vivo свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет существенную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет генетический полиморфизм. Например, у 15 % -20 % представителей монголоидной расы можно ожидать пониженного метаболизма вориконазола («слабые метаболизанты»). Для представителей европеоидной и негроидной рас распространенность пониженного метаболизма вориконазола составляет 3 % - 5 %. Исследования у здоровых представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом экспозиция (AUCτ) вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с активным метаболизмом («экстенсивные метаболизанты»). У гетерозиготных «экстенсивных метаболизантов» AUCτ вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, который составляет 72 % среди циркулирующих в плазме метаболитов с радиоактивной меткой. Т.к. этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью, он не вносит вклад в общую эффективность вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится путем метаболизма в печени, менее 2 % выводится в неизмененном виде с мочой. После однократного перорального приема или внутривенного введения дозы вориконазола с радиоактивной меткой, которому предшествовало многократное пероральное или внутривенное применение, в моче обнаруживают примерно 80 % и 83 % радиоактивной дозы соответственно. Большая часть (> 94 %) общей дозы выводится в течение первых 96 ч как после перорального, так и внутривенного применения. В связи с нелинейностью фармакокинетики конечный период полувыведения вориконазола зависит от дозировки, и таким образом не позволяет предсказать кумуляцию или элиминацию вориконазола.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В 10 клинических испытаниях, медианы показателей средней и максимальной плазменных концентраций вориконазола у индивидуальных пациентов (N=1121) составляли 2,51 мкг/мл (интерквартильный интервал от 1,21 до 4,44 мкг/мл) и 3,79 мкг/мл (интерквартильный интервал от 2,06 до 6,31 мкг/мл) соответственно. Фармакокинетический (ФК) и фармакодинамический (ФД) анализ данных пациентов в 6 из 10 клинических испытаниях (N=280) не выявил положительной связи между средней, максимальной и минимальной плазменными концентрациями вориконазола и эффективностью. Однако ФК/ФД анализ данных, полученных во всех 10 клинических испытаниях, выявил положительные связи между плазменными концентрациями вориконазола и уровнями биохимических показателей нарушения функции печени, а также степенью нарушения зрения.

Фармакокинетика у особых групп населения

Пол:

При исследовании многократного перорального применения Сmах и AUCτ у здоровых молодых женщин были на 83 % и 113 % соответственно выше, чем у молодых здоровых мужчин (18-45 лет). В этом же исследовании значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (> 65 лет) не выявлено. В данной клинической программе дозу в зависимости от пола не изменяли. Профиль безопасности и плазменные концентрации, наблюдаемые у пациентов мужского и женского пола, были одинаковые. Таким образом, коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Пожилой возраст:

В исследовании перорального многократного применения Сmах и AUCτ у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) были на 61 % и 86 % соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Сmах и AUCτ у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) не наблюдалось. В данной клинической программе дозу в зависимости от возраста не изменяли. Анализ фармакокинетических данных, полученных от 552 пациентов за время 10 клинических испытаний вориконазола, показал, что медианы показателей плазменных концентраций вориконазола у пожилых пациентов (> 65 лет) были приблизительно на 80 % - 90 % выше, чем медианы данных показателей у более молодых пациентов (< 65 лет) как после внутривенного введения, так и после перорального приема. Однако профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов был одинаковый, в связи с чем коррекция дозы в пожилом возрасте не требуется.

Детский возраст:

Был проведен фармакокинетический популяционный анализ совокупных данных, полученных от 35 детей со скомпрометированной иммунной системой в возрасте от 2 до 12 лет, которые были включены в 2 фармакокинетических исследования внутривенного вориконазола (однократная доза и многократная доза). 24 из этих пациентов получали многократные внутривенные поддерживающие дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг. Сравнение фармакокинетических данных у детей и взрослых выявило, что прогнозируемые средние равновесные концентрации в плазме были одинаковые при поддерживающей дозе в 4 мг/кг каждые 12 часов у детей и дозе в 3 мг/кг каждые 12 часов у взрослых (медианы 1,19 мкг/мл и 1,16 мкг/мл у детей и взрослых соответственно).

Нарушение функции печени

После однократного перорального приема вориконазола в дозе 200 мг у 8 больных с легкой (Child-Pugh Class А) и у 4 больных с умеренно выраженной (Child-Pugh Class В) печеночной недостаточностью системная экспозиция (AUC) была в 3,2 раза выше, чем у пациентов такого же возраста и той же весовой категории с нормальной функцией печени. Не было никаких различий в значениях средней максимальной концентрации в плазме (Сmах) между группами. Только при сравнении пациентов с легкой (Child-Pugh Class А) печеночной недостаточностью с пациентами контрольной группы у группы с печеночной недостаточностью все еще наблюдалось среднее значение AUC в 2,3 раза выше, чем у контрольных пациентов. В исследовании перорального многократного применения значение AUCτ было одинаковое у шести пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh Class В), получающих меньшую поддерживающую дозу в 100 мг 2 раза в сутки, и у шести пациентов с нормальной функцией печени, получающих стандартную поддерживающую дозу в 200 мг 2 раза в сутки. У группы с печеночной недостаточностью среднее максимальное значение концентрации в плазме было на 20 % ниже. Рекомендуется использование стандартных ударных режимов дозирования, однако для пациентов с циррозом печени от легкой до умеренной степени (Child-Pugh Class А и В), принимающих вориконазол, доза должна быть уменьшена в два раза. Сведений о фармакокинетике у больных циррозом печени тяжелой степени нет.

Нарушение функции почек

При исследовании однократного перорального применения вориконазола в дозе 200 мг у 24 пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью от средней до тяжелой степени системная экспозиция (AUC) и максимальная плазменная концентрация (Сmах) вориконазола существенно не зависели от состояния функции почек. Таким образом, коррекция пероральной дозы для пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не требуется. В исследовании многократного внутривенного применения вориконазола (внутривенная ударная доза 6 мг/кг × 2, затем 3 мг/кг внутривенно × 5,5 дней) у 7 пациентов с почечной недостаточностью средней степени (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) системная экспозиция (AUC) и максимальная плазменная концентрация (Сmах) не существенно отличались от данных показателей у 6 добровольцев с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) внутривенно встречается вспомогательное вещество SBECD. Средние значения системной экспозиции (AUC) и максимальной плазменной концентрации (Сmах) SBECD увеличились в 4 раза и почти на 50 % соответственно в группах с умеренными нарушениями и в здоровой контрольной группе. Следует избегать внутривенного применения вориконазола у пациентов с нарушениями функции почек от умеренной до тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин), если соотношение польза/риск для пациента не оправдывает применение вориконазола. Фармакокинетическое исследование вориконазола А в отношении применения у пациентов с почечной недостаточностью, подвергаемых гемодиализу, показало, что вориконазол диализируется с клиренсом 121 мл/мин. Внутривенно встречающееся вспомогательное вещество SBECD диализируется с клиренсом 55 мл/мин. 4-часовой сеанс гемодиализа существенно не снижает количество вориконазола и не требует коррекции дозы.

Показания к применению

В настоящее время в странах регистрации вориконазол, противогрибковый препарат, производное триазола широкого спектра действия, применяется у взрослых и детей старше 2 лет по следующим показаниям:

Лечение инвазивного аспергиллеза.

Лечение кандидемии у пациентов, не имеющих нейтропении.

Лечение тяжелых форм инвазивных кандидозных инфекций, вызванных Candida spp. (включая Candida krusei), устойчивых к лечению флуконазолом.

Лечение тяжелых грибковых инфекций, вызванных Scedosporium spp. и Fusarium spp.

Профилактика у пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций, например, у реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Вориконазол должен применяться в первую очередь у пациентов с прогрессирующими, потенциально опасными для жизни, заболеваниями.

Препарат принимают внутрь за 1 ч или через 1 ч после еды.

Взрослым Вориконазол назначают внутрь в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы в первый день терапии добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой к равновесной.

Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (96%), при наличии клинических показаний возможен переход с парентерального введения на прием внутрь.

Показания	Пациенты с массой тела ≥ 40 кг	Пациенты с массой тела < 40 кг
Насыщающая доза (в первые 24 ч)
При всех показаниях	400 мг каждые 12 ч	200 мг каждые 12 ч
Поддерживающие дозы (после первых 24 ч)
Профилактика "прорывных" инфекций	200 мг каждые 12 ч
Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции, инвазивный аспергиллез	200 мг каждые 12 ч
Инфекции, вызванные Scedosporium и Fusarium	200 мг каждые 12 ч
Другие серьезные инфекции, вызванные плесневыми грибами	200 мг каждые 12 ч

Подбор дозы

При непереносимости препарата в дозе 400 мг каждые 12 часов, ее снижают до 200 мг каждые 12 ч внутрь.

При одновременном применении с фенитоином поддерживающую дозу Вориконазола для приема внутрь увеличивают с 200 до 400 мг каждые 12 ч.

При одновременном применении с рифабутином поддерживающую дозу Вориконазола для приема внутрь увеличивают с 200 до 400 мг каждые 12 ч.

Длительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования.

Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нет необходимости в коррекции режима дозирования Вориконазола для приема внутрь у пациентов с нарушениями функции почек.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин, 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части вориконазола и не требует коррекции дозы.

При остром повреждении печени с повышением активности трансаминаз (АЛТ, ACT) коррекция дозы препарата не требуется, но следует контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз.

Пациентам с выраженными нарушениями функции печени Вориконазол можно назначать только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, в этом случае необходимо постоянно контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности препарата.

Опыт применения препарата Вориконазол у детей ограничен, что затрудняет выбор оптимального режима дозирования.

Схемы применения препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет, использованные в фармакокинетических исследованиях, представлены в таблице.

Доза	Прием внутрь
Насыщающая доза (первые 24 ч)	6 мг/кг каждые 12 ч
Поддерживающая доза (после первых 24 ч)	4 мг/кг каждые 12 ч

Если возможен прием препарата внутрь, то дозу округляют до ближайшей кратной 50 мг, и назначают в виде целых таблеток. Переносимость более высоких доз у детей не изучена. Для детей в возрасте от 12 лет до 16 лет режим дозирования препарата такой же, как для взрослых.

Побочное действие

Профиль безопасности вориконазола основан на сведениях, полученных из объединенной базы данных по безопасности, собранной при исследовании более 2000 человек (включая 1655 пациентов в терапевтических и 279 пациентов - в профилактических исследованиях). Она включает гетерогенную популяцию, включающую пациентов, страдающих злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ-инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов с кандидемией или аспергиллезом, не страдающих нейтропенией, а также здоровых добровольцев. У 705 пациентов продолжительность терапии вориконазолом составила более 12 недель, 164 пациентов получали вориконазол более 6 месяцев.

Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями были нарушение зрения, лихорадка, сыпь, тошнота, рвота, диарея, головная боль, периферические отеки, анормальные результаты функциональных тестов печени, респираторный дистресс-синдром, абдоминальные боли. В целом выраженность нежелательных проявлений была от легкой до умеренной степени тяжести. Клинически значимых различий в зависимости от пола, возраста или расы при анализе данных по безопасности не обнаружено.

Ниже приведены побочные явления, сгруппированные по классификации по системам и органам.

Частота возникновения определялась как: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 - < 1/100); редко (≥ 1/10 000 - < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); с неизвестной частотой (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных). В каждой группе побочные эффекты представлены в порядке убывания тяжести.

Инфекции и инвазии

Часто: гастроэнтерит, синусит, гингвит.

Нечасто: псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)

С неизвестной частотой: плоскоклеточная карцинома (побочный эффект, выявленный при применении после регистрации).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, анемия.

Нечасто: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), недостаточность костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: гиперчувствительность.

Нечасто: анафилактоидные реакции.

Эндокринные нарушения

Нечасто: недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз.

Редко: гипертиреоз.

Нарушения питания и обмена веществ

Очень часто: периферические отеки.

Часто: гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия.

Психиатрические нарушения

Часто: депрессии, галлюцинации, беспокойство, бессонница, возбуждение, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: судороги, тремор, парастезия, гипертония, сонливость, обмороки, головокружение.

Нечасто: отек головного мозга, энцефалопатии, экстрапирамидные расстройства, периферические нефропатии, атаксия, гипестезия, дизгевзия (извращение вкуса), нистагм (непроизвольные ритмические двухфазные движения глазных яблок).

Редко: печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.

Нарушения со стороны органа зрения

Очень часто: нарушения зрения (в т.ч. ухудшение зрения, ахроматопсия (цветовая слепота) и светобоязнь).

Часто: кровоизлияния в сетчатку.

Нечасто: окулогирный криз, папиллоэдема (отек диска зрительного нерва), поражения зрительного нерва (включая неврит зрительного нерва), склерит, блефарит, диплопия.

Редко: атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Нечасто: тугоухость, головокружение, шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Часто: суправентрикулярная аритмия, тахикардия, брадикардия.

Нечасто: фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия.

Редко: полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм.

Сосудистые нарушения

Часто: гипотензия, флебит.

Нечасто: тромбофлебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения

Очень часто: респираторный дистресс-синдром.

Часто: острый респираторный дистресс-синдром, отек легких.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: абдоминальные боли, тошнота, рвота, диарея.

Часто: диспепсия, запор, хейлит.

Нечасто: панкреатит, дуоденит, глоссит, отек языка.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: анормальные печеночные функциональные пробы (включая аспартат- трансферазу [ACT], аланин-трансферазу [АЛТ], щелочную фосфатазу, гамма-глутамил- транспептидазу [ГГТ], лактатдегидрогеназу [ЛДГ], билирубин).

Часто: желтуха, холестатическая желтуха, гепатит.

Нечасто: печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчно-каменная болезнь.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: сыпь.

Часто: эксфолиативный дерматит, макуло-папулезная сыпь, зуд, алопеция, эритема.

Нечасто: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, эритема, отек Квинке, псориаз, крапивница, аллергический дерматит, фототоксичность, макулярная сыпь, папулезная сыпь, пурпура, экзема.

Редко: псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема.

С неизвестной частотой: эритематозная волчанка (побочный эффект, выявленный при применении после регистрации).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: боль в спине.

Нечасто: артрит.

С неизвестной частотой: периостит (побочный эффект, выявленный при применении после регистрации).

Нарушения со стороны почек и мочевых путей

Часто: острая почечная недостаточность, гематурия.

Нечасто: некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: лихорадка.

Часто: боль в груди, отек лица, астения, гриппоподобный синдром, озноб.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Часто: увеличение креатинина крови.

Нечасто: удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение уровня мочевины крови, повышение уровня холестерина в крови.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения зрения

В клинических исследованиях нарушения зрения, связанные с приемом вориконазола, встречались довольно часто. В этих исследованиях, как при долговременном, так и при длительном лечении, примерно у 21 % испытуемых наблюдалось нарушение/усиление зрительного восприятия, затуманивание зрения, изменение цветовосприятия или светобоязнь. Подобные нарушения зрения были временными и полностью обратимыми, большинство из них разрешаются спонтанно в течение 60 минут, и не наблюдалось клинически значимых долгосрочных визуальных эффектов. При приеме последующих доз вориконазола данные побочные эффекты ослаблялись. Обычно нарушения зрения носили легкий характер, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с долговременными последствиями. Нарушения зрения могли быть связаны с высокой концентрацией препарата в плазме крови и/или дозой.

В период пострегистрационного наблюдения регистрировались сообщения о продолжительных нежелательных явлениях со стороны зрения.

Механизм возникновения данных эффектов неизвестен, но, скорее всего, он локализован в сетчатке. В ходе исследования воздействия вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев, вориконазол вызвал уменьшение волновой амплитуды на электроретинограмме (ЭРГ). Электроретинограмма измеряет электрический ток в сетчатке. Данные изменения электроретинограммы не прогрессировали в течение 29 дней применения препарата и исчезли после прекращения приема вориконазола.

Имеются постмаркетинговые сообщения о длительных визуальных побочных эффектах. Кожные реакции

В ходе клинических исследований кожные реакции при лечении вориконазолом встречались довольно часто, однако они проявлялись у тяжелобольных пациентов, одновременно принимавших множество сопутствующих лекарственных препаратов. В большинстве случаев появившаяся сыпь была легкой или средней степени тяжести. Редко отмечались случаи развития у пациентов тяжелых кожных реакций при лечении вориконазолом, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и полиформную эритему.

В случае появления у пациента сыпи необходимо тщательно контролировать его состояние и при прогрессировании кожных реакций отменить вориконазол. Были отмечены реакции фотосенсибилизации кожи, особенно у пациентов, получавших лечение вориконазолом в течение длительного периода времени; механизм жданного явления не установлен.

Функциональные пробы печени

В ходе программы клинических исследований вориконазола клинически значимые отклонения уровня трансаминаз имели место у 13,5 % испытуемых (258/1918). Отклонения от нормы значений функциональных тестов печени могут быть связаны с высоким уровнем концентрации в плазме и/или дозами. В большинстве случаев отклонение функциональных тестов печени восстанавливалось в процессе лечения или без коррекции дозы, или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

В редких случаях применение вориконазола было связано с проявлением тяжелой гепатотоксичности у пациентов с серьезными основными заболеваниями. Данные случаи могут проявляться в виде желтухи, редко - гепатита и печеночной недостаточности, вплоть до смертельного исхода.

Профилактика

В открытом, сравнительном, многоцентровом сравнительном исследовании вориконазола и итраконазола, применяемых в качестве первичной профилактики у взрослых и подростков, подвергшихся трансплантации аллогенных кроветворных стволовых клеток, у которых до этого не наблюдалось признаков, подтверждающих или не исключающих возможность возникновения инвазивной грибковой инфекции, сообщалось о полном прекращении приема вориконазола в связи с нежелательными явлениями в 39,3 % случаев против 39,6 % случаев прекращения приема итраконазола. Нежелательные явления, вызванные в печени применением препарата, привели к полному прекращению исследований для 50 пациентов (21,4 %), подвергаемых терапии вориконазолом, и для 18 пациентов (7,1 %), подвергаемых терапии итраконазолом.

Использование у детей

Безопасность вориконазола изучалась у 285 детей в возрасте от 2 до < 12 лет, которые получали лечение вориконазолом в исследованиях по изучению фармакокинетики (127 детей) и в благотворительных программах (158 детей). Профиль нежелательных проявлений у этих 285 детей был подобен таковому у взрослых. Данные пострегистрационного наблюдения свидетельствуют о том, что кожные реакции у детей (особенно эритема) могут отмечаться с большей частотой по сравнению с взрослыми.

У 22 пациентов младше 2 лет, которые получали вориконазол в рамках благотворительных программ, были отмечены следующие побочные реакции (для которых взаимосвязь с приемом вориконазола не может быть исключена): реакция фотосенсибилизации (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение содержания билирубина в крови (1), повышение печеночных ферментов (1), сыпь (1), папиллоэдема (1).

В период пострегистрационного наблюдения регистрировались сообщения о случаях развития панкреатита у детей.

Лекарственные взаимодействия

Вориконазол метаболизируется изоферментами цитохрома Р450, CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 и ингибирует их активность. Ингибиторы или индукторы данных изоферментов могут соответственно повысить или понизить концентрацию вориконазола в плазме крови, и вориконазол потенциально может увеличивать концентрацию в плазме веществ, метаболизирующихся данными изоферментами CYP450.

Если не было указано иное, то исследования лекарственного взаимодействия проводились на здоровых мужчинах путем множественного применения вориконазола внутрь по 200 мг дважды в сутки до достижения стационарного состояния. Полученные результаты являются актуальными и для других популяций и способов применения.

Вориконазол следует с осторожностью назначать пациентам, одновременно получающим препараты, о которых известно, что они удлиняют интервал QT. В случаях, когда вориконазол может увеличить концентрацию в плазме веществ, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 (некоторые антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд, пимозид), их одновременное применение противопоказано.

Таблица взаимодействия

Взаимодействия между вориконазолом и другими лекарственными средствами приведены ниже в таблице (один раз в сутки обозначается как «QD», два раза в сутки - как «BID», три раза в сутки - как «TID» и не определено - как «ND»). Направление стрелок для каждого фармакокинетического параметра основано на 90 % доверительном интервале отношения средних геометрических: в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80 % - 125 %. Звездочка (*) указывает на двустороннее взаимодействие. AUC, AUCt