Инструкция по применению Вориконазол таблетки (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые. На поверхности таблеток допускается неровность пленочного покрытия.

Каждая таблетка содержит: активное вещество: вориконазол - 50 мг или 200 мг, вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, магния стеарат, лактозы моногидрат, опадрай II белый (85F).

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола.

Код АТС: J02AC03.

Фармакологические свойства

Вориконазол - противогрибковый препарат из группы триазолов. Основной механизм действия данного препарата связан с ингибированием деметилирования 14α-ланостерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450, - важнейшего этапа биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстеролов взаимосвязано с последующей потерей эргостерола в клеточной мембране грибков и обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Микробиология

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, включая противогрибковое действие в отношении видов Candida (включая устойчивые к флуконазолу С. krusei и резистентные штаммы С. gladrata и С. albicans) и обладает фунгицидной активностью в отношении всех изученных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол демонстрирует фунгицидную активность in vitro в отношении патогенной грибковой флоры, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность (с частичным и полным ответом) была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillius spp., включая A.flavus, A. fumigarus, A. terreus, А. niger, A. nidulans, Candida spp., включая C. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis и ограниченным числом С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. proliflcans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом) включали с себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides im- mitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая Р. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis btevicaWis^HrfthdktFW&nsnn., включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro вориконазол активен в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alter- naria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulation. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.

Была продемонстрирована активность in vitro в отношении следующей патогенной флоры: Curvularia spp. и Sporothrix spp, однако ее клиническая значимость неизвестна.

Пограничные значения

Забор образцов для получения грибковых культур и других соответствующих лабораторных исследований (серологических и гистопатологических) необходимо проводить до начала терапии, чтобы выделить и идентифицировать патогенные микроорганизмы. Лечение может быть начато еще до того, как станут известны результаты культурального и других лабораторных исследований, однако, как только эти результаты станут известны, проти- воинфекционную терапию следует соответствующим образом скорректировать.

Виды, наиболее часто вызывающие инфекции у человека, включают: С. albicans, С. рагаpsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, все из которых, как правило, демонстрируют минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) вориконазола менее 1 мг/л.

Тем не менее, вориконазол проявляет не одинаковую активность в отношении различных видов грибов рода Candida. В частности, в отношении С. glabrata МИК вориконазола для штаммов, резистентных к флуконазолу пропорционально выше, чем таковые, наблюдаемые для штаммов, чувствительных к флуконазолу. Следовательно, каждый раз необходимо пытаться установить видовую принадлежность грибов рода Candida. Если возможно проведение исследования чувствительности, то можно интерпретировать результаты МИК, используя пограничные значения.

Вориконазол является противогрибковым средством, производным триазола, широкого спектра действия и показан в следующих случаях:

Лечение инвазивного аспергиллеза;

Лечение кандидемии у пациентов, не имеющих нейтропении;

Лечение тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei), устойчивых к лечению флуконазолом;

Лечение кандидоза пищевода;

Лечение тяжелых грибковых инфекций, вызванных Scedosporium spp. и Fusarium spp;

Лечение других тяжелых грибковых инфекций у пациентов с непереносимостью или резистентностью к другим видам лечения;

Профилактика прорывных грибковых инфекций у лихорадящих пациентов с высоким риском (после трансплантации аллогенного костного мозга, пациенты с рецидивом лейкоза);

Профилактика у пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций, например, у реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Вориконазол таблетки, покрытые оболочкой, следует принимать как минимум за один час до еды или через один час после еды.

Применение у взрослых

Лечение вориконазолом следует начинать с указанной нагрузочной дозы вориконазола внутривенно, чтобы в первый же день достичь соответствующих концентраций вориконазола в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать минимум 7 дней до перехода на пероральный прием препарата. При улучшении клинического состояния пациента и переносимости лекарственных форм для приема внутрь возможен переход на таблетированную форму вориконазола для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (96%) переход с внутривенного введфшя ем препарата возможен при наличии клинических показаний.

В представленной ниже таблице содержатся подробные указания по дозировке препарата

	Лекарственная форма для приема внутрь3
	Пациенты с массой тела40 кг и более	Пациенты с массой тела менее 40 кг
Нагрузочная дозапо всем показаниям (первые 24 часа)	-	-
Поддерживающая доза (после первых 24 часов)
Профилактика инвазивных грибковых ин- фекций/Профилактика прорывных инфекций	200 мг каждые 12 часов	100 мг каждые 12 часов
Инвазивный аспергиллез / инфекции, вызванные Scedosporium и Fusarium / Другие тяжелые инфекции, вызванные плесневыми грибкамиь	200 мг каждые 12 часов	100 мг каждые 12 часов
Кандидемия у пациентов без нейтропении	200 мг каждые 12 часов	100 мг каждые 12 часов
Кандидоз пищевода	200 мг каждые 12 часов	100 мг каждые 12 часов

а. В исследованиях на здоровых добровольцах доза 200 мг перорально каждые 12 часов обеспечивала воздействие (AUCt), сходное с дозой 3 мг/кг в/в каждые 12 часов, доза 300 мг перорально каждые 12 часов обеспечивала воздействие (AUCT), сходное с дозой 4 мг/кг в/в каждые 12 часов.

Ь. В основном клиническом исследовании инвазивного аспергиллеза медиана продолжительности в/в терапии вориконазолом составила 10 дней (в диапазоне 2-85 дней). Медиана продолжительности пероральной терапии вориконазолом составила 76 дней (в диапазоне 2-232 дней).

с В клинических исследованиях пациенты с кандидемией получали 3 мг/кг каждые 12 часов в качестве первичной терапии, тогда как пациетпы с другими глубокими поражениями, вызванными Candida, получали 4 мг/кг в качестве неотложной терапии. Соответствующая доза должна быть обоснована тяжестью и характером инфекции.

Коррекция режима дозирования

При недостаточной эффективности проводимой терапии, поддерживающая доза препарата при приеме внутрь может быть увеличена с 200 мг каждые 12 часов (аналог дозы 3 мг/кг в/в каждые 12 часов) до 300 мг каждые 12 часов (аналог дозы 4 мг/кг в/в каждые 12 часов). У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена со 100 мг до 150 мг внутрь каждые 12 часов.

При непереносимости препарата в такой высокой дозе (т.е. 300 мг внутрь каждые 12 часов) ее снижают поэтапно по 50 мг до достижения дозы 200 мг каждые 12 часов внутрь (или 100 мг каждые 12 часов для пациентов с массой тела менее 40 кг).

При одновременном применении с фенитоином поддерживающую дозу вориконазола для приема внутрь увеличивают с 200 до 400 мг каждые 12 часов (со 100 мг до 200 мг каждые 12 часов у пациентов с массой тела менее 40 кг).

При одновременном применении вориконазола с эфавиренцем поддерживающая доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг каждые 12 часов.

По возможности, следует избегать совместного приема вориконазола с рифабутином. Тем не менее, если комбинация необходима, поддерживающая доза вориконазола может быть увеличена от 200 мг до 350 мг внутрь каждые 12 часов (со 100 мг до 200 мг внутрь каждые 12 часов у пациентов с массой тела менее 40 кг).

Длительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования.

Профилактика грибковых инфекций у взрослых и детей

Профилактическое применение вориконазола следует начинать в день трансплантации и можно продолжать в течение 100 суток. Продолжительность приема с целью развития инвазивных грибковых инфекций, что определяется нейтропенией или иммуносупрессией. Продлить профилактический прием вориконазола свыше 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжающейся иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ). Безопасность и эффективность при применении вориконазола более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучалась, необходима тщательная оценка пользы и риска.

Режим дозирования с целью профилактики такой же, как с целью лечения в соответствующих возрастных группах.

Применение у пациентов пожилого возраста

Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

Почечная недостаточность не оказывает влияния на фармакокинетику вориконазола, принимаемого внутрь. Поэтому, у пациентов с почечной недостаточностью от легкой степени тяжести до тяжелой необходимости в коррекции дозы нет.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

У пациентов с острой печеночной недостаточностью, проявляющейся в повышении маркеров функции печени (АЛТ, ACT), необходимость в коррекции дозы отсутствует. Рекомендуется продолжить контроль маркеров функции печени.

Пациентам с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (класс тяжести А и В по Чайлд-Пью) рекомендуется применять вориконазол в стандартной нагрузочной дозе, а поддерживающую дозу препарата уменьшать в два раза.

Применение вориконазола у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс тяжести С по Чайлд-Пью) не изучалось.

При применении вориконазола отмечались случаи повышения маркеров функции печени и появления клинических признаков повреждения печени, таких как желтуха; поэтому препарат должен назначаться пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени только в тех случаях, когда польза от его применения превышает потенциальный риск. Необходим тщательный контроль риска токсичности препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Применение в детском возрасте

Применение у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и в раннем подростковом возрасте (от 12 до 14 лет и < 50 кг)

Рекомендуется следующий режим терапии:

	Внутривенно	Перорально
Нагрузочная доза препарата (первые 24 часа)	9 мг/кг каждые 12 часов	Не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 часов)	8 мг/кг два раза в сутки	9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки)

Примечание: Основано на результатах популяционного фармакокинетического анализа у 112 детей с иммуносупрессией в возрасте от 2 до < 12 лет и 26 подростков в возрасте от 12 до < 17 лет.

Лечение рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, вопрос о переходе на пероральный прием следует рассматривать только после существенного улучшения клинического состояния. Следует отметить, что при внутривенном введении доза 8 мг/кг обеспечит воздействие вориконазола, в 2 раза превышающее воздействие дозы 9 мг/кг при приеме внутрь.

Данные рекомендации по пероральному приему препарата у детей основаны на исследованиях, в которых вориконазол назначался в виде порошка для приготовления пероральной суспензии. Биоэквивалентность при использовании порошка для приготовления пероральной суспензии и таблеток у детей не изучалась. Учитывая предположительно ограниченное время прохождения через желудочно-кишечный тракт у детей, всасывание таблеток у детей может отличаться по сравнению с взрослыми пациентами. Поэтому рекомендуется у детей в возрасте от 2 до < 12 лет использовать суспензию для приема внутрь. Безопасность и эффективность применения препарата у детей до 2 лет не установлена. Поэтому вориконазол не рекомендуется детям в возрасте до 2 лет. Применение вориконазола у детей с печеночной и почечной недостаточностью в возрасте от 2 до 12 лет не изучалось.

Применение у всех других подростков (12-14 лет и > 50 кг; 15-16 лет вне зависимости от массы тела)

Следует назначать дозы, рекомендуемые взрослым.

Коррекция дозировки

При недостаточной эффективности препарата доза может увеличиваться по 1 мг/кг (или по 50 мг, если первоначально использовалась максимальная доза для приема внутрь 350 мг). При непереносимости препарата дозу препарата снижают по 1 мг/кг (или по 50 мг, если первоначально использовалась максимальная доза для приема внутрь 350 мг).

В случае если пациент пропустил очередной прием препарата, следующая доза должна быть принята в соответствии с назначенным режимом. Необходимо предупредить пациента о том, что не следует принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Профиль безопасности вориконазола основан на сведениях, полученных из объединенной базы данных по безопасности, собранной при исследовании более 2000 человек (1655 пациентов в терапевтических исследованиях). Она включает разнородную популяцию, включающую пациентов, страдающих злокачественными заболеваниями крови, ВИЧ- инфицированных пациентов с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациентов с кандидемией или аспергиллезом, не страдающих нейтропенией, а также здоровых добровольцев. У 561 пациента продолжительность терапии вориконазолом составила более 12 недель, 136 пациентов получали вориконазол более 6 месяцев.

Кроме того, безопасность вориконазола изучалась у 279 пациентов, принимавших лечение вориконазолом в исследованиях по профилактике. Профиль нежелательных явлений в данных исследованиях по профилактике был аналогичен установленному профилю безопасности, полученному по данным 2000 участников в клинических исследованиях вориконазола.

В приведенную ниже таблицу включены нежелательные реакции, отмеченные в терапевтических и/или благотворительных/расширенных исследованиях, при возможной причинной взаимосвязи. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями были нарушение зрения, лихорадка, сыпь, тошнота, рвота, диарея, головная боль, периферические отеки и боль в животе. В целом выраженность нежелательных проявлений была легкой или умеренной степени тяжести. Клинически значимых различий по полу, возрасту или расе при анализе данных по безопасности не обнаружено.

Нежелательные проявления, обнаруженные у участников, получавших вориконазол

Класс системы органов по MedDRA *	Нежелательные реакции на лекарственное средство
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто	Синусит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто	Тромбоцитопения, анемия (включая макроцитарную, микроцитарную, нормоцитарную, мегалобластную, апластическую), лейкопения, панцитопения
Нечасто	Лимфаденопатия, агранулоцитоз, эозинофилия, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, миелосупрессия
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто		Гиперчувствительность
Нечасто		Аллергические реакции, анафилактоидные реакции
Нарушения со стороны эндокринной системы
Нечасто		Недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз
Редко		Гипертиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто		Периферические отеки
Часто		Гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия
Нарушения психики
Часто		Галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, страх, тревога
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто		Головная боль
Часто		Головокружение, тремор, парестезия
Нечасто		Атаксия, отек головного мозга, гипертония, гипестезия, нистагм, синкопе, нарушение восприятия вкуса
Редко		Синдром Гийена-Барре, глазодвигательный криз, экстрапирамидный синдром,бессонница,энцефалопатия, сонливость во время инфузии, судороги, периферическая нейропатия
Нарушения со стороны органа зрения
Очень часто		Нарушения зрения (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, затуманивание зрения, изменение цветовосприятия,светобоязнь)
Нечасто		Блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, диплопия
Редко		Кровоизлияние в сетчатку, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто		Г оловокружение
Редко		Гипакузия, звон в ушах
Нарушения со стороны сердца
Часто		Суправентиркулярная аритмия, тахикардия, брадикардия
Нечасто		Фибрилляция желудочков, вентрикулярная экстрасистолия, суправентрикулярная тахикардия, вентрикулярная тахикардия
Редко		Полная желудочковая тахикардия типа «пируэт», полная атриовентрикулярная (АВ) блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловой ритм
Нарушения со стороны сосудов
Часто		Гипотензия, флебит
Нечасто		Тромбофлебит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто		Респираторный дистресс-синдром
Часто		Острый респираторный дистресс-синдром, отек легких
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто		Абдоминальные боли, тошнота, рвота, диарея
Часто		Диспепсия, запор, хейлит
Нечасто		Панкреатит, дуоденит, глоссит, отек языка
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто		Аномальные печеночные функциоанльные пробы (включая аспартат-трансферазу [ACT], аланин-трансферазу [АЛТ], щелочную фосфатазу, гамма-глутамил-транспептидазу [ГГТ], лактатдегидрогеназу [ЛДГ], билирубин)
Часто		Желтуха, холестатическая желтуха, гепатит
Нечасто		Печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, желчнокаменная болезнь
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто		Сыпь
Часто		Отек лица, зуд, макулопапулезная сыпь, реакции фотосенсибилизации кожи, алопеция, эксфолиативный дерматит, пурпура
Нечасто		Фиксированный медикаментозный дерматит, экзема, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница
Редко		Ангионевротический отек, дискоидная красная волчанка, многоформнаяэритема,токсический эпидермальныйнекролиз, псевдопорфирия
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто		Боль в спине
Нечасто		Артрит
Частота неизвестна		Периостит (побочный эффект, выявленный при применении после регистрации)
Нарушения со стороны почек и мочевых путей
Часто		Повышение уровня креатинина, острая почечная недостаточность, гематурия
Нечасто		Повышение остаточного азота мочевины крови, альбуминурия, нефрит, тубулярный некроз почек
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто		Лихорадка
Часто		Боль в груди, отек лица, астения, озноб
Редко		Гриппоподобный синдром
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)
С неизвестной частотой		Плоскоклеточная карцинома (побочный эффект, выявленный при применении после регистрации)

* Частота определялась следующим образом: очень часто - > 10%, часто - от > 1% до < 10%, нечасто - от > 0,1% до < 1%, редко - от 0,01% до < 0,1%.

Нарушения зрения

В клинических исследованиях нарушения зрения, связанные с приемом вориконазола, встречались довольно часто. В этих исследованиях примерно у 21% испытуемых наблюдалось нарушение/усиление зрительного восприятия, затуманивание зрения, изменение цветовосприятия и/или светобоязнь. Подобные нарушения зрения были временными и полностью обратимыми, большинство из них разрешаются спонтанно в течение 60 минут. При приеме последующих доз вориконазола данные побочные эффекты ослаблялись. Обычно нарушения зрения носили легкий характер, редко приводили к отмене препарата и не ассоциировались с долговременными последствиями. Нарушения зрения могли быть связаны с высокой концентрацией препарата в плазме крови и/или дозой.

В период пострегистрационного наблюдения регистрировались сообщения о продолжительных нежелательных явлениях со стороны зрения.

Механизм возникновения данных эффектов неизвестен, но, скорее всего, он локализован в сетчатке.

В ходе исследования воздействия вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев, вориконазол вызвал уменьшение волновой амплитуды на электроретинограмме. Электроретинограмма измеряет электрический ток в сетчатке. Данные изменения электроретинограммы не прогрессировали в течение 29 дней применения препарата и исчезли после прекращения приема вориконазола.

Долговременный эффект вориконазола (медиана 169 дней; диапазон 5-353 дня) на зрение оценивали у лиц с паракокцидиоидомикозом. Вориконазол не оказывал клинически значимого влияния на зрение, что определялось путем исследования остроты зрения, полей зрения, цветовосприятия и контрастной чувствительности. Не было отмечено признаков токсичности для сетчатки. Нежелательные проявления со стороны зрения наблюдались у 17/35 лиц, получавших вориконазол. Эти проявления не приводили к отмене препарата, были в основном легкими, случались на протяжении первой недели лечения и разрешались в процессе продолжения терапии вориконазолом.

Кожные реакции

В ходе клинических исследований кожные реакции при лечении вориконазолом встречались довольно часто, однако они проявлялись у тяжелобольных пациентов, одновременно принимавших множество сопутствующих лекарственных препаратов. В большинстве случаев появившаяся сыпь была легкой или средней степени тяжести. Отмечены случаи развития у пациентов тяжелых кожных реакций при лечении вориконазолом, включая синдром Стивенса-Джонсона (не часто), токсический эпидермальный некролиз (редко) и поли- формную эритему (редко).

В случае появления у пациента сыпи необходимо тщательно контролировать его состояние и при прогрессировании кожных реакций отменить вориконазол. Были отмечены реакции фотосенсибилизации кожи у пациентов, получавших лечение вориконазолом в течение длительного периода времени.

Маркеры функции печени

В ходе программы клинических исследований вориконазола клинически значимые отклонения уровня трансаминаз имели место у 13,4% испытуемых (200/1493). Отклонения от нормы значений маркеров функции печени могут быть связаны с высоким уровнем концентрации в плазме и/или дозами. В большинстве случаев отклонение маркеров функции печени восстанавливалось в процессе лечения или без коррекции дозы, или после коррекции дозы, включая отмену препарата.

В редких случаях применения вориконазола ассоциировалось со случаями тяжелой почечной токсичности у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. Имели место случаи желтухи, случаи гепатита и печеночной недостаточности с летальным исходом.

Применение у детей

Безопасность вориконазола изучалась у 285 детей в возрасте от 2 до <12 лет, которые получали лечение вориконазолом в исследованиях по изучению фармакокинетики (127 детей) и в благотворительных программах (158 детей). Профиль нежелательных проявлений у этих 285 детей был подобен таковому у взрослых. Данные пострегистрационного наблюдения свидетельствуют о том, что кожные реакции у детей могут отмечаться с большей частотой по сравнению с взрослыми.

В период пострегистрационного наблюдения регистрировались сообщения о случаях развития панкреатита у пациентов детского возраста.

• Наличие в анамнезе гиперчувствительности к вориконазолу или любому из вспомогательных веществ.

Совместное применение вориконазола с субстратами CYP3A4 (терфенадином астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином). Повышение концентрации в плазме этих лекарственных препаратов может привести к удлинению интервала QTc и, в редких случаях, к развитию трепетания/мерцания желудочков torsades de pointes.

Совместное применение с сиролимусом. Вориконазол значительно увеличивал концентрацию сиролимуса в плазме крови здоровых лиц.

Совместное применение с рифабутином, рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (например, фенобарбиталом) противопоказано, поскольку данные лекарственные препараты могут привести к значимому снижению концентрации вориконазола в плазме крови.

Совместное применение с эфавиренцом в высоких дозах (400 мг и более один раз в сутки). В данной дозе эфавиренц значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови здоровых лиц.

Совместное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и более два раза в сутки) противопоказано, поскольку при использовании таких доз ритонавира значительно снижается концентрация вориконазола в плазме крови у здоровых лиц.

Совместное применение с алколоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином), которые являются субстратами CYP3A4, противопоказано, поскольку повышение концентрации в плазме данных лекарственных препаратов может привести к эрготизму.

Совместное применение с St Johns Wort (препарат на основе зверобоя).

В ходе клинических исследований имели место 3 эпизода случайной передозировки препарата. Все эти случаи произошли с детьми, которые получили внутривенно дозы вориконазола в 5 раз превышающие рекомендованные. В одном случае была отмечена светобоязнь, которая длилась 10 минут.

Антидоты вориконазола не известны. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Вориконазол подвергается гемодиализу с клиренсом 121 мл/мин. Внутривенный носитель активного вещества SBECD подвергается гемодиализу с клиренсом 55 мл/мин. При передозировке гемодиализ может помочь удалить вориконазол и SBECD из организма.

Особые указания и меры предосторожности

Гиперчувствительность: Следует соблюдать осторожность при назначении вориконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Нежелательные явления со стороны сердца: Применение некоторых азолов, включая вориконазол, ассоциировалось с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. В процессе клинической разработки и пострегистрационного наблюдения у пациентов, принимавших вориконазол, отмечались редкие случаи развития torsades de pointes. Эти случаи наблюдались у тяжело больных пациентов с множественными влияющими факторами риска, такими как: наличие в анамнезе приема кардиотоксических химиопрепаратов, кардиомиопатии, гипокалиемии и сопутствующего приема лекарственных средств, которые могут привести к развитию этого проявления. Вориконазол следует назначать с осторожностью пациентам с потенциально проаритмическими состояниями, такими как:

Врожденное или приобретенное удлинение интервала QTc.

Кардиомиопатия, в частности, сопровождающаяся сердечной недостаточностью.

Синусовая брадикардия.

Симптоматические аритмии.

Совместный прием лекартсвенных средств, которые известно удлиняют интервал QTc на ЭКГ.

Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия должны постоянно контролироваться, и, при необходимости, корректироваться перед и во время приема вориконазола. Исследование, проведенное с участием здоровых добровольцев, в котором изучали влияние на интревал QTc однократных доз вориконазола до 4 раз превышающих обычную суточную дозу. Ни у одного испытуемого ни в одной группе не отмечалось увеличения QTc > 60 мсек от исходного значения. Ни у одного исньп^емого не наблюдалось удлинения интервала, превышающего потенциально клиническую значимую пороговую величину 500 мсек.

Печеночная токсичность: В клинических исследованиях в процессе лечения вориконазолом отмечались не частые (>0,1% и <1%) случаи тяжелых печеночных реакций (включая клинический гепатит, холестаз и молниеносную печеночную недостаточность, в том числе и с летальным исходом). Случаи печеночных реакций отмечались главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями (в основном при злокачественных заболеваниях крови). Преходящие печеночные реакции, включая гепатит и желтуху, имели место у пациентов без каких-либо определяемых факторов риска. Нарушения функции печени, как правило, носили обратимый характер и проходили после прекращения лечения.

Контроль функции печени: Пациентам, получающим вориконазол, рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно маркеры функции печени и уровень билирубина. При появлении клинических симптомов поражения печени, которые могут быть вызваны приемом вориконазола, следует обсудить целесообразность прекращения терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны органа зрения: В период пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы случаи продолжительных нежелательных проявлений со стороны зрения, в том числе случаи ретробульбарного неврита и отека диска зрительного нерва. Эти проявления отмечались в основном у тяжело больных пациентов, у которых имелись основные заболевания и/или прием сопутствующих лекарств, которые могли послужить причиной или способствовать развитию этих проявлений.

Нежелательные явления со стороны почек: У тяжелобольных пациентов, получающих лечение вориконазолом, наблюдалась острая почечная недостаточность. Пациенты, получавшие вориконазол, вероятно, получали сопутствующее лечение нефротоксическими препаратами и имели сопутствующие состояния, которые могут приводить к снижению функции почек.

Контроль функции почек: Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития нарушений функции почек. Наблюдение должно включать оценку лабораторных данных, особенно креатинина сыворотки.

Контроль функции поджелудочной железы: У взрослых и детей с факторами риска развития острого панкреатита (например, недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [ТГСК]) следует следить за развитием панкреатита при лечении вориконазолом.

Дерматологические нежелательные явления: Редко у пациентов в ходе лечения вориконазолом развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса- Джонсона. В случае развития у пациента эксфолиативных кожных реакций необходимо отменить прием вориконазола.

Кроме того, применение вориконазола ассоциировалось с развитием фототоксичности, включая такие реакции как лентиго, старческий кератоз, псевдопорфирия, появления веснушек. Пациентам рекомендуется избегать интенсивного или продолжительного воздействия прямого солнечного света во время лечения вориконазолом. Были получены сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи и меланомы при продолжительной терапии вориконазолом у пациентов с реакциями фоточувствительности кожи и дополнительными факторами риска. Если у паци