Инструкция по применению Вориконазол порошок (таблетки): описание, состав, ФТГ, МНН

Белый или почти белый порошок в виде слоя или отдельных агрегатов или легкосыпучий порошок.

Каждый флакон с порошком лиофилизированным для приготовления раствора для инфузий содержит: активное вещество - вориконазол 200 мг (что эквивалентно концентрации раствора после разведения 10 мг /мл), вспомогательное вещество - натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина.

Противогрибковое средство системного применения. Производные триазола.

Код ATX: J02AC03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Вориконазол - противогрибковый препарат из группы триазолов. Основной механизм действия данного препарата связан с ингибированием деметилирования 14α-ланостерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450, - важнейшего этапа биосинтеза эргостерола. Аккумуляция 14α-метилстеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола в клеточной мембране грибков и обуславливает противогрибковую активность вориконазола.

Микробиология

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, включая противогрибковое действие в отношении видов Candida (включая устойчивые к флуконазолу С. krusei и резистентные штаммы С. gladrata и С. albicans) и обладает фунгицидной активностью в отношении всех изученных видов Aspergillus. Кроме того, вориконазол демонстрирует фунгицидную активность in vitro в отношении патогенной грибковой флоры, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigarus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая С albicans, С glabrata, С. krusei, Сparapsilosis и С. tropicalis и ограниченным числом С. dublimensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp..

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом) включали с себя отдельные случаи инфекций, вызванных Altemaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaeapedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая инфекции, вызванные T. beigelii.

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Altemaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.

Была продемонстрирована активность in vitro в отношении следующей патогенной флоры: Curvularia spp. и Sporothrix spp, однако ее клиническая значимость неизвестна.

Пограничные значения

Забор образцов для получения грибковых культур и других соответствующих лабораторных исследований (серологических и гистопатологических) необходимо проводить до начала терапии, чтобы выделить и идентифицировать патогенные микроорганизмы. Лечение может быть начато еще до того как станут известны результаты культурального и других лабораторных исследований, однако, как только эти результаты станут известны, противоинфекционную терапию следует соответствующим образом скорректировать.

Виды, наиболее часто вызывающие инфекции у человека, включают: С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, все из которых, как правило, демонстрируют минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) вориконазола менее 1 мг /л.

Вориконазол является противогрибковым средством, производным триазола, широкого спектра действия и показан в следующих случаях:

-лечение инвазивного аспергиллеза;

-лечение кандидемии у пациентов, не имеющих нейтропении;

-лечение тяжелых инвазивных инфекций, вызванных Candida (включая С. krusei);

-лечение кандидоза пищевода;

-лечение тяжелых грибковых инфекций, вызванных Scedosporium spp. и Fusarium spp;

-лечение других тяжелых грибковых инфекций у пациентов с непереносимостью или резистентностью к другим видам лечения;

-профилактика прорывных грибковых инфекций у лихорадящих пациентов с высоким риском (после трансплантации аллогенного костного мозга, пациенты с рецидивом лейкоза);

-профилактика у пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций, например, у реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Вориконазол, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий требует восстановления и разведения до применения в виде внутривенной инфузии.

Вориконазол, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, не рекомендуется вводить в виде болюсной инъекции.

Вориконазол рекомендуется вводить с максимальной скоростью 3 мг /кг в час на протяжении от 1 до 3 часов.

Также доступен для применения вориконазол, таблетки 50 или 200 мг .

Препараты крови и концентрированные растворы электролитов

Вориконазол нельзя вводить одновременно с препаратами крови или кратковременной инфузией концентрированных растворов электролитов, даже если две инфузии осуществляются через раздельные внутривенные системы (или катетеры). Следует провести коррекцию электролитных нарушений, таких как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, до начала терапии вориконазолом.

Внутривенные растворы, содержащие электролиты (не концентрированные)

Вориконазол может вводиться в одно и то же время с другими растворами для внутривенного введения, содержащими электролиты (не концентрированными), но инфузия должна проводиться с помощью отдельной системы.

Полное парентеральное питание (ППП)

Введение вориконазола может проводиться одновременно с полным парентеральным питанием, но инфузия препарата должна проводиться с помощью отдельной системы. Если инфузия проводится через многопросветный катетер, то ППП и инфузию вориконазола следует проводить через разные порты.

Применение у взрослых

Лечение вориконазолом следует начинать с указанной нагрузочной дозы вориконазола внутривенно, чтобы в первый же день достигнуть соответствующих концентраций вориконазола в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать минимум 7 дней до перехода на пероральный прием препарата. При улучшении клинического состояния пациента и переносимости лекарственных форм для приема внутрь возможен переход на таблетированную форму вориконазола для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (96%) переход с внутривенного введения на пероральный прием препарата возможен при наличии клинических показаний.

В представленной ниже таблице содержаться подробные указания по дозировке препарата:

Коррекция режима дозирования

Внутривенное введение:

При недостаточной эффективности препарата в дозе 3 мг /кГкаждые 12 часов, поддерживающая доза препарата для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг /кГкаждые 12 часов.

При непереносимости препарата в дозе 4 мг /кГкаждые 12 часов, поддерживающую дозу препарата для внутривенного введения снижают до минимальной дозы 3 мг /кГкаждые 12 часов.

При одновременном применении вориконазола с фенитоином поддерживающую дозу вориконазола для внутривенного введения повышают до 5 мг /кГкаждые 12 часов.

Длительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования.

Применение у пациентов пожилого возраста

Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) наблюдается кумуляция внутривенного носителя действующего вещества, натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (SBECD). Поэтому у этих пациентов следует использовать пероральную форму вориконазола, если оценка соотношения пользы и риска для пациента не оправдывает использование внутривенной формы препарата. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень креатинина в сыворотке крови, и, в случае увеличения данного показателя, необходимо перевести пациента на пероральную терапию вориконазолом.

Вориконазол подвергается гемодиализу с клиренсом 121 мл/мин. Гемодиализ в течение 4 часов не удаляет достаточное количество вориконазола, необходимое для обоснования коррекции дозировки.

Носитель действующего вещества, натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина натрия (SBECD), входящий в состав лекарственной формы для внутривенного введения подвергается гемодиализу с клиренсом 55 мл/мин.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

У пациентов с острой печеночной недостаточностью, проявляющейся в повышении маркеров функции печени (АЛТ, ACT), необходимость в коррекции дозы отсутствует. Рекомендуется продолжить контроль маркеров функции печени.

Пациентам с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (класс тяжести А и В по Чайлд-Пью) рекомендуется применять вориконазол в стандартной нагрузочной дозе, а поддерживающую дозу препарата уменьшать в два раза.

Безопасность применения вориконазола у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс тяжести С по Чайлд-Пью) не установлена.

При применении вориконазола отмечались случаи повышения маркеров функции печени и появления клинических признаков повреждения печени, таких как желтуха; поэтому препарат должен назначаться пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени только в тех случаях, когда польза от его применения превышает потенциальный риск. Необходим тщательный контроль риска токсичности препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Применение в детском возрасте

Применение у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и в раннем подростковом возрасте (от 12 до 14 лет и < 50 кг)

Рекомендуется следующий режим терапии:

Лечение рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, вопрос о переходе на пероральный прием следует рассматривать только после существенного улучшения клинического состояния. Следует отметить, что при внутривенном введении доза 8 мг /кГобеспечит воздействие вориконазола, в 2 раза превышающее воздействие дозы 9 мг /кГпри приеме внутрь.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей до 2 лет не установлена. Поэтому вориконазол не рекомендуется детям в возрасте до 2 лет. Безопасность применения вориконазола у детей с печеночной и почечной недостаточностью в возрасте от 2 до 12 лет не установлена.

Применение у всех других подростков (12-14 лет и ≥ 50 кг; 15-16 лет вне зависимости от массы тела)

Следует назначать дозы, рекомендуемые взрослым.

Коррекция дозировки

При недостаточной эффективности препарата доза может увеличиваться по 1 мг /кГ(или по 50 мг , если первоначально использовалась максимальная доза для приема внутрь 350 мг ). При непереносимости препарата дозу препарата снижают по 1 мг /кГ(или по 50 мг , если первоначально использовалась максимальная доза для приема внутрь 350 мг ).

В случае если пациент пропустил очередной прием препарата, следующая доза должна быть принята в соответствии с назначенным режимом. Не следует принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Способ применения

Вориконазол, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий поставляется во флаконах для однократного применения. Содержимое флакона разводят с помощью 19 мл воды для инъекций до получения прозрачного раствора, содержащего 10 мг /мл вориконазола и извлекаемого объема, составляющего 20 мл. Перед применением требуемый объем восстановленного раствора (см. таблицу ниже) добавляют в рекомендованный совместимый раствор для инфузий (подробно указано ниже) чтобы получить, при необходимости, конечный раствор вориконазола, содержащий 0,5-5 мг /мл.

Требуемые объемы раствора препарата вориконазола, содержащего 10 мг /мл

Вориконазол представляет собой однодозовый стерильный лиофильный порошок, не содержащий консервантов. Следовательно, с микробиологической точки зрения, препарат должен быть использован сразу же после приготовления. Если препарат не используется немедленно, то за время и условия хранения до использования ответственность несет пользователь и в нормальных условиях оно не должно превышать 24 часа при температуре от 2 до 8°С, за исключением случаев, когда разведение производилось в контролируемых утвержденных асептических условиях.

Рекомендованные растворы для разведения:

0,9% раствор хлорид натрия для внутривенных инфузий

Соединение лактата натрия для внутривенных инфузий

5% раствор глюкозы и соединение лактата натрия для внутривенных инфузий

5% раствор глюкозы и 0,45% раствор хлорида натрия для внутривенных инфузий

5% раствор глюкозы для внутривенных инфузий

5% раствор глюкозы и 20 мЭкв хлорида калия для внутривенных инфузий

0,45% раствор хлорид натрия для внутривенных инфузий

5% раствор глюкозы и 0,9% раствор хлорида натрия для внутривенных инфузий Совместимость вориконазола с растворителями, отличающимися от описанных выше, неизвестна.

Вориконазол противопоказан пациентам с наличием в анамнезе гиперчувствительности к вориконазолу или любому из вспомогательных веществ.

Совместное применение вориконазола с субстратами CYP3A4 (терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом или хинидином) противопоказано, поскольку повышение концентрации в плазме этих лекарственных препаратов может привести к удлинению интервала QTc и, в редких случаях, к развитию трепетания/мерцания желудочков - torsade depointes.

Совместное применение вориконазола с сиролимусом противопоказано, поскольку вориконазол значительно увеличивает концентрацию сиролимуса в плазме крови. Совместное применение препарата вориконазола с рифабутином, рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (например, фенобарбиталом) противопоказано, поскольку данные лекарственные препараты могут привести к значимому снижению концентрации вориконазола в плазме крови.

Совместное применение с эфавиренцом в высоких дозах (400 мг и более один раз в сутки) противопоказано, поскольку в данной дозе эфавиренц значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови.

Совместное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и более два раза в сутки) противопоказано, поскольку при использовании таких доз ритонавира значительно снижается концентрация вориконазола в плазме крови.

Совместное применение с алколоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином), которые являются субстратами CYP3A4, противопоказано, поскольку повышение концентрации в плазме данных лекарственных препаратов может привести к эрготизму.

Совместное применение вориконазола с препаратами на основе зверобоя противопоказано.

Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями являются нарушение зрения, лихорадка, сыпь, тошнота, рвота, диарея, головная боль, периферические отеки и боль в животе. В целом выраженность нежелательных проявлений была легкой или умеренной степени тяжести. Клинически значимых различий по полу, возрасту или расе при анализе данных по безопасности не обнаружено.

Нежелательные проявления, наблюдаемые при приеме вориконазола:

В случае появления вышеперечисленных побочных реакций, а также реакций, не упомянутых в инструкции, следует обратиться к врачу.

Антидоты вориконазола не известны. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Вориконазол подвергается гемодиализу с клиренсом 121 мл/мин. Внутривенный носитель активного вещества SBECD подвергается гемодиализу с клиренсом 55 мл/мин. При передозировке гемодиализ может помочь удалить вориконазол и SBECD из организма.

Особые указания и меры предосторожности

Гиперчувствительность:Следует соблюдать осторожность при назначении вориконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Реакции, связанные с инфузией: Во время применения внутривенной формы вориконазола наблюдались реакции, связанные с инфузией, преимущественно гиперемия и тошнота. В зависимости от тяжести симптомов должен быть рассмотрен вопрос о прекращении лечения.

Нежелательные явления со стороны сердца: Применение некоторых азолов, включая вориконазол, ассоциировалось с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. У пациентов, принимавших вориконазол, отмечались редкие случаи развития torsade de pointes. Эти случаи наблюдались у тяжелобольных пациентов с множественными влияющими факторами риска, такими как: наличие в анамнезе приема кардиотоксических химиопрепаратов, кардиомиопатии, гипокалиемии и сопутствующего приема лекарственных средств, которые могут привести к развитию этого проявления. Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол следует назначать с осторожностью.

Печеночная токсичность: У пациентов в процессе терапии вориконазолом отмечались не частые (≥ 0,1% и < 1%) случаи тяжелых печеночных реакций (включая клинический гепатит, холестаз и молниеносную печеночную недостаточность, в том числе и с летальным исходом). Случаи печеночных реакций отмечались главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями (в основном при злокачественных заболеваниях крови). Преходящие печеночные реакции, включая гепатит и желтуху, имели место у пациентов без каких-либо определяемых факторов риска. Нарушения функции печени, как правило, носили обратимый характер и проходили после прекращения лечения.

Контроль функции печени: Пациентам, получающим вориконазол, рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно маркеры функции печени и уровень билирубина. При появлении клинических симптомов поражения печени, которые могут быть вызваны приемом вориконазола, следует обсудить целесообразность прекращения терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны органа зрения: Были зарегистрированы случаи продолжительных нежелательных проявлений со стороны зрения, в том числе случаи ретробульбарного неврита и отека диска зрительного нерва. Эти проявления отмечались в основном у тяжелобольных пациентов, у которых имелись основные заболевания и/или прием сопутствующих лекарств, которые могли послужить причиной или способствовать развитию этих проявлений.

Нежелательные явления со стороны почек: У тяжелобольных пациентов, получающих лечение вориконазолом, наблюдалась острая почечная недостаточность. Пациенты, получавшие вориконазол, вероятно, получали сопутствующее лечение нефротоксическими препаратами и имели сопутствующие состояния, которые могут приводить к снижению функции почек.

Контроль функции почек: Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития нарушений функции почек. Наблюдение должно включать оценку лабораторных данных, особенно креатинина сыворотки.

Контроль функции поджелудочной железы: У взрослых и детей с факторами риска развития острого панкреатита (например, недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [ТГСК]) следует следить за развитием панкреатита при лечении вориконазолом.

Дерматологические нежелательные явления: В редких случаях у пациентов в ходе терапии вориконазолом развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. В случае развития у пациента эксфолиативных кожных реакций необходимо прекратить прием вориконазола.

Кроме того, применение вориконазола ассоциировалось с развитием реакции фотосенсибилизации. Пациентам рекомендуется избегать интенсивного или продолжительного воздействия прямого солнечного света во время лечения вориконазолом. Были получены сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи и меланомы при продолжительной терапии вориконазолом у пациентов с реакциями фоточувствительности кожи и дополнительными факторами риска. Если у пациента развивается поражение кожи, по типу плоскоклеточного рака кожи или меланомы, то прием вориконазола следует прекратить.

Нежелательные явления со стороны опорно-двигательного аппарата: При длительной терапии вориконазолом у пациентов после трансплантации были зарегистрированы случаи периостита и флюороза. При появлении у пациентов боли в костях и рентгенологической картине периостита или флюороза лечение вориконазолом следует прекратить.

Применение у детей: Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов в возрасте до 2 лет не установлена. Вориконазол показан детям в возрасте два года или старше. Состояние функции печени следует контролировать как у детей, так и у взрослых. У детей от 2 до 12 лет при синдроме мальабсорбции и очень низкой массе тела для своего возраста пероральная биодоступность может быть ограничена. В этом случае рекомендуется внутривенное введение вориконазола.

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P-gp): Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол значительно увеличивает концентрации эверолимуса. Имеющихся в настоящее время данных для предоставления рекомендаций по дозировке в данной ситуации не достаточно.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): Одновременное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводило к значительному повышению концентрации вориконазола. Снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола, которое устраняло бы этот эффект, не было установлено. Рекомендован контроль нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола, если вориконазол используется после флуконазола.

Эфавиренц (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4): При одновременном назначении вориконазола и эфавиренца дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренца следует снизить до 300 мг каждые 24 часа.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): При совместном приеме фенитоина с вориконазолом рекомендуется тщательный мониторинг уровня фенитоина. Совместного применения фенитоина и вориконазола следует избегать, если только терапевтическая польза не перевешивает риск.

Ритонавир (мощный индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4): Одновременного применения вориконазола и низких доз ритонавира (100 мг два раза в сутки) следует избегать, за исключением случаев, когда соотношение польза/риск оправдывает использование вориконазола.

Метадон (субстрат CYP3A4): Повышенные концентрации в плазме метадона ассоциировались с токсичностью, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении рекомендуется частый мониторинг нежелательных явлений и токсичности, связанной с метадоном. Может потребоваться снижение дозы метадона.

Опиаты короткого действия (субстрат CYP3A4): При одновременном назначении с вориконазолом может потребоваться снижение дозы алфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, подобных по структуре алфентанилу, и подвергающихся метаболизму с помощью CYP3A4 (например, суфентанил). Может потребоваться частый контроль нежелательных явлений, ассоциированных с приемом опиатов (включая более длительный период контроля дыхания).

Опиаты длительного действия (субстрат CYP3A4): При одновременном применении с вориконазолом следует рассмотреть необходимость снижения дозы оксикодона и других опиатов длитель