Инструкция по применению Кларибакцин (порошок): описание, состав, ФТГ, МНН

Лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

на 1 флакон

Активное вещество: кларитромицина - 500 мг;

Вспомогательные вещества: кислота лактобионовая, 1М раствор натрия гидроксида. Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды. Код АТХ J01FA09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующим веществом Кларибакцина является кларитромицин. Кларитромицин представляет собой полусинтетический макролидный антибиотик, полученный путем замещения СН3О-группы гидроксильной (ОН) группой в 6-м положении лактонного кольца эритромицина, более точно, кларитромицин - это 6-О-метилэритромицин А. Механизм действия кларитромицина основывается на связывании с 508-субъединицей рибосомы чувствительных бактерий, что предотвращает транслокацию активированных аминокислот. Кларитромицин подавляет внутриклеточный синтез белка чувствительных к нему микроорганизмов и тем самым оказывает свое антибактериальное действие.

Кларитромицин продемонстрировал высокую эффективность in vitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у больных в ходе клинической практики. Проявляет высокую эффективность в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) кларитромицина для большинства возбудителей, как правило, в два раза ниже, чем МИК эритромицина.

14-(R)-гидроксиметаболит кларитромицина проявляет антимикробную активность. Для большинства микроорганизмов этот метаболит столь же активен или в два раза активнее, чем исходное соединение, а в отношении Haemophilus influenzae МИК метаболита в два раза выше МИК кларитромицина.

Данные, полученные in vitro, демонстрируют высокую эффективность кларитромицина в отношении грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный), Streptococcus pyogenes (бета-гемолитические стрептококки группы А), альфа-гемолитические стрептококки (группа viridans), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes; грамотрицательных микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni: микоплазм: Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum: анаэробов: Bacteroides fragilis (макролидчувствительные штаммы), Clostridium perfringens, Peptococcus species, Peptostreptococcus species, Propionibacterium acnes; других микроорганизмов: Chlamydia trachomatis, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Chlamydia pneumoniae.

Кларитромицин проявляет бактерицидные свойства в отношении Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pvlori (активность при нейтральном pH) и Campylobacter spp.

Фармакокинетика

В клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев кларитромицин назначался в/в однократно в дозах 75 мг, 125 мг, 250 мг или 500 мг в объеме 100 мл в виде инфузии в течение 30 минут, а также в дозах 500 мг, 750 мг или 1000 мг в объеме 250 мл в виде инфузии в течение более чем 60 минут. Средние максимальные концентрации (Сmax) кларитромицина составляли от 1,23 мкг/мл и 9,40 мкг/мл после инфузии 75 мг и 1000 мг кларитромицина соответственно. Средние максимальные концентрации (Cmax) 14-(R)-гидроксиметаболита составляли 0,21 мкг/мл после инфузии 125 мг и 1,06 мкг/мл после введения 1000 мг кларитромицина. Метаболит не обнаруживался при введении дозы менее 75 мг.

Период полувыведения кларитромицина зависит от дозы и составлял 2,1-4,5 часа после введения 75 мг и 1000 мг. Средний период полувыведения из плазмы крови для 14-(R)-гидроксиметаболита составлял от 5,3 до 9,3 часа после введения 250 мг и 1000 мг соответственно.

Средний период полувыведения после 30-минутной инфузии 125 мг кларитромицина составлял 7,2 часа. Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) кларитромицина продемонстрировало нелинейное дозозависимое увеличение с 2,29 ч × мкг/мл после введения 75 мг до 53,26 ч × мкг/мл после введения 1000 мг. Среднее значение AUC 14-(R)-гидроксиметаболита составляло от 2,10 ч × мкг/мл до 14,76 ч × мкг/мл при введении 125 мг и 1000 мг соответственно.

В 7-дневном клиническом исследовании кларитромицин вводили внутривенно многократно в дозах 125 мг и 250 мг в объеме 100 мл в течение более 30 минут и в дозах 500 мг и 750 мг в объеме 250 мл в течение более 60 минут через каждые 12 часов. В этом исследовании значение Сmax увеличивалось с 2,1 мкг/мл при введении 125 мг до 3,2 мкг/мл, 5,5 мкг/мл, 8,6 мкг/мл при введении 250 мг, 500 мг и 750 мг соответственно. Период полувыведения увеличивался постепенно с 2,8 часа после введения 125 мг до 6,3 часа после введения 500 мг. При введении 750 мг период полувыведения составлял 4,8 часа.

Сmax14-(R)-гидроксиметаболита в равновесном состоянии повышалась с 0,33 мкг/мл после введения 125 мг до 0,55 мкг/мл, 1,02 мкг/мл и 1,37 мкг/мл после введения 250 мг, 500 мг и 750 мг соответственно. Периоды полувыведения для метаболита составляли 4,8; 5,4; 7,9 и 5,4 часов после введения 125 мг, 250 мг, 500 мг и 750 мг соответственно. Фармакокинетика 14-(R)-гидроксиметаболита не зависела от дозы.

Связывание с белками

Связывание кларитромицина с белками плазмы крови зависит от концентрации и варьирует от 72% до 67%, а его активного метаболита - от 57% до 48%.

Распределение в тканях

Объем распределения составляет примерно 2-4 л/кг. После введения 5 доз по 250 мг концентрации 8,8 мкг/мл, 1,11 мкг/мл и 0,9 мкг/мл были обнаружены в легких, миндалинах и в интерстициальной жидкости соответственно. Макролиды проникают и аккумулируются в фагоцитах (многоядерных нейтрофилах, моноцитах, перитонеальных и альвеолярных макрофагах). У людей высокие уровни могут быть обнаружены внутри фагоцитов. Такие свойства объясняют активность кларитромицина по отношению к внутриклеточным бактериям. Кларитромицин и 14-(R)-гидроксиметаболит могут выделяться в грудное молоко. Концентрация в грудном молоке и концентрация в плазме крови составляют 24% и 63% соответственно.

Биотрансформация

Кларитромицин преобразуется в 3 метаболита: декладинозил-кларитромицин, N-диметил-кларитромицин и 14-(R)-гидрокси-кларитромицин. Последний метаболит является доминирующим метаболитом количественно и качественно, так как имеет свою антибактериальную активность. 14-(R)-гидроксиметаболит кларитромицина образуется при метаболизме первого прохождения, что демонстрируется низкой биодоступностью метаболита сразу после внутривенного введения. При применении кларитромицина в высоких дозах происходит насыщение метаболизма. Увеличение дозы и увеличение числа введений могут привести к увеличению плазменных концентраций кларитромицина пропорционально выше тех, которые наблюдаются при однократном введении и уменьшении доли 14-(R)-гидроксиметаболита (в равновесном состоянии плазменные уровни 14-(R)-гидроксиметаболита составляют примерно 2/3 от исходного соединения после двухкратного введения 250 мг и примерно 27% после двукратного введения 500 мг).

Выведение

Кларитромицин выводится через печень и почки. У людей после однократного перорального приема 250 мг 37,9% дозы выделялось с мочой, из которых 18,4% составлял кларитромицин и 13,7% - 14-(R)-гидрокси-кларитромицин. Свободный кларитромицин и 14-(R)-гидрокси-кларитромицин составляют большую часть выделенного с мочой кларитромицина независимо от дозы.

Выделение с фекалиями однократной дозы 250 мг составляло 40,2%, из которых 4,4% - исходное соединение. Основная часть дозы кларитромицина выводится в виде метаболитов. Увеличение доз приводит к увеличению выведения с мочой и доли неизменного кларитромицина.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью уменьшался уровень выведения кларитромицина и в особенности 14-(R)-гидрокси-кларитромицина, что приводило к увеличению максимальных концентраций, остаточных концентраций, увеличению площадей под кривой зависимости «концентрация-время» и увеличению концентраций 14-(R)-гидроксиметаболита. Если клиренс меньше 30 мл/мин, период полувыведения увеличивается в 3 раза и в 4 раза для 14-(R)-гидрокси-кларитромицина со значительным риском аккумуляции.

У пациентов с печеночной недостаточностью уменьшалось образование 14-(R)-гидрокси-кларитромицина, его концентрации в сыворотке и AUC уменьшались соответственно. Однако уменьшение образования 14-(R)-гидроксиметаболита нивелировалось увеличением выведения кларитромицина через почки, кумуляции обнаружено не было.

У пациентов пожилого возраста (> 65 лет) Сmах и остаточные концентрации увеличивались, что связано с более длительным периодом полувыведения кларитромицина (> 7,7 часов) и особенно его 14-(R)-гидроксиметаболита (14 часов). Площади под кривыми зависимости «концентрация-время» кларитромицина в 2 раза превышали те, что наблюдались в группе молодых людей.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами, при необходимости применения парентеральной терапии у взрослых и детей с 12 лет:

лечение инфекций нижних дыхательных путей, таких как острый или хронический бронхит, пневмония;

лечение инфекций верхних дыхательных путей, таких как синусит или фарингит;

инфекции кожи и мягких тканей.

Необходимо принимать во внимание официальные руководства по надлежащему использованию антибактериальных средств.

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам или к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Одновременное применение кларитромицина со следующими лекарственными средствами: астемизол, мизоластин, терфенадин, цизаприд, пимозид, ивабрадин, бепридил, дронедарон, сертиндол (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечной аритмии, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт»).

Одновременное применение кларитромицина с алкалоидами спорыньи, например, эрготамином, дигидроэрготамином, метилэргометрином, метилсергидом (поскольку это может привести к эрготоксичности).

Одновременное применение кларитромицина с мидазоламом для перорального применения.

Применение кларитромицина у пациентов с удлинением интервала QT или желудочковой сердечной аритмией в анамнезе, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Применение кларитромицина у пациентов с гипокалиемией (риск удлинения интервала QT).

Применение кларитромицина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, протекающей одновременно с почечной недостаточностью.

Одновременное применение кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), из-за риска развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Одновременное применение кларитромицина (как и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином, тикагрелором и ранолазином.

Одновременное применение кветиапина и кларитромицина из-за риска значительного увеличения концентрации кветиапина и, как следствие, передозировки.

Применение при беременности и кормлении грудью

Клиническая безопасность кларитромицина при беременности не установлена. Кларибакцин не следует назначать беременным женщинам, особенно в первые три месяца беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от его применения оправдывает возможный риск для плода. В каждом случае лекарственное средство необходимо применять под прямым наблюдением врача.

Безопасность применения кларитромицина в период лактации не была установлена. Кларитромицин может выделяться в грудное молоко. При необходимости применения Кларибакцина в период кормления грудью следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Особые указания

Длительное применение Кларибакцина, как и в случае с другими антибиотиками, может вызвать избыточный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

С осторожностью следует применять лекарственное средство у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и нарушением функции почек.

Кларитромицин преимущественно выводится печенью. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства у пациентов с нарушением функции печени.

При применении кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Нарушение функции печени может быть тяжелой степени и обычно является обратимым. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая, в основном, была ассоциирована с серьезными основными заболеваниями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или болезненность в области живота.

При использовании почти всех антибактериальных средств, в том числе макролидов, существует возможность развития псевдомембранозного колита, при этом его тяжесть может колебаться от незначительного до опасного для жизни. Также существует риск возникновения диареи, связанной с Clostridium difficile (ДСКД), а ее тяжесть может колебаться от незначительной диареи до летального колита. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, что может вести к чрезмерному росту С. difficile. ДСКД должна предполагаться у всех больных с диареей после использования антибиотиков. Нужен тщательный сбор анамнеза, так как появление ДСКД возможно и более чем через два месяца после приема антибактериальных средств.

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, н том числе на фоне почечной недостаточности.

Одновременное применение кларитромицина с колхицином противопоказано.

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например триазолам, внутривенный мидазолам.

Кларитромицин следует с осторожностью применять одновременно с другими ототоксическими лекарственными средствами, в частности аминогликозидами. Во время и после лечения рекомендуется мониторинг слуха и вестибулярной функции.

Сердечно-сосудистые нежелательные реакции

При применении макролидов, включая кларитромицин, было выявлено удлинение фазы реполяризации и интервала QT, которые являются риском развития сердечной аритмии и желудочковой тахикардии типа пируэт. Поскольку следующие состояния могут повышать риск развития желудочковых аритмий (включая тахикардию типа пируэт,), кларитромицин следует применять с осторожностью:

у пациентов с заболеваниями коронарных артерий, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости и клинически значимой брадикардией;

у пациентов с нарушением электролитного баланса, таким как гипомагниемия. Кларитромицин не следует назначать пациентам с гипокалиемией;

при одновременном применении других лекарственных средств с установленным риском удлинения интервала QT;

противопоказано одновременное применение кларитромицина с лекарственными средствами астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин.

кларитромицин не следует применять у пациентов с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT или желудочковой аритмией в анамнезе.

Эпидемиологические исследования по оценке риска сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов показали вариабельные результаты. В некоторых наблюдательных исследованиях выявлен риск развития аритмии, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина необходимо принимать во внимание полученную информацию и учитывать преимущества лечения.

Принимая во внимание возрастающую резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, необходимо проводить тест на чувствительность при назначении Кларибакцина для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики, в качестве лекарственных средств первого выбора могут применяться другие антибиотики, например клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например: инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, Acne vulgaris; рожистого воспаления; и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами.

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS- синдром терапию Кларибакцином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларибакцин необходимо применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома CYP3А4.

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано. Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами, поскольку сообщалось о развитии рабдомиолиза при одновременном применении. Необходимо контролировать наличие признаков и симптомов миопатии в ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не метаболизирующегося CYP3A (например, флувастатина). Совместное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может привести к выраженной гипогликемии. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови.

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени. У пациентов, получающих одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо часто контролировать МНО и протромбиновое время.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами на данный момент не изучено. Следует принимать во внимание возможность возникновения побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация и др., что может повлиять на скорость психомоторных реакций.

Способ применения и дозировка

Кларибакцин применяют только внутривенно. Длительность внутривенной терапии может быть ограничена 2-5 днями в зависимости от тяжести инфекции и состояния пациента, с возможным последующим переходом на пероральный прием лекарственного средства. Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и подростков от 12 лет составляет 1 г в сутки. Суточную дозу делят на 2 приема (по 500 мг 2 раза в сутки). Каждое введение осуществляется в течение 60 минут после растворения соответствующим растворителем до концентрации 2 мг/мл в одну из больших проксимальных вен, используя раствор с концентрацией.

Кларибакцин не применяют для болюсного или внутримышечного введения!

У больных с нарушением функции почек, имеющих клиренс креатинина менее 30 мл/мин, доза кларитромицина должна быть снижена до половины обычной рекомендуемой дозы. Не рекомендуется внутривенное применение лекарственного средства у детей младше 12 лет.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Правила приготовления раствора

Раствор готовят непосредственно перед введением лекарственного средства. Для приготовления раствора Кларибакцина с концентрацией 2 мг/мл во флакон с лекарственным средством добавляют 10 мл стерильной воды для инъекций. Применять только стерильную воду для инъекций, поскольку другие растворители могут привести к образованию осадка. Не использовать растворители, содержащие консерванты или неорганические соли.

Полученный раствор подлежит дальнейшему разведению как минимум в 250 мл одного из следующих растворителей: изотонический солевой раствор, 5% раствор глюкозы, раствор Рингер-Лактат.

При применении Кларибакцина могут наблюдаться нижеперечисленные побочные реакции. При указании частоты использованы следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто: целлюлит, кандидоз, вагинальная инфекция; частота неизвестна: псевдомембранозный колит, рожа.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто: лейкопения; частота неизвестна: агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто: анафилактоидная реакция, гиперчувствительность; частота неизвестна: анафилактическая реакция, ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто: анорексия, снижение аппетита.

Нарушения психики: часто: бессонница; нечасто: беспокойство; частота неизвестна - психотические расстройства, спутанность сознания, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто: вестибулярное головокружение, нарушение слуха, звон в ушах; частота неизвестна: глухота.

Со стороны нервной системы: часто: дисгевзия, головная боль, извращение вкуса; нечасто: потеря сознания, дискинезия, головокружение, сонливость, тремор; частота неизвестна: судороги, агевзия, паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны сердца: нечасто: остановка сердца, мерцательная аритмия, удлинение интервала QT, экстрасистолия, сердцебиение; частота неизвестна: желудочковая тахикардия типа «пируэт», желудочковая тахикардия.

Со стороны сосудов: часто: вазодилатация; частота неизвестна: кровотечение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: нечасто: астма, носовое кровотечение, эмболия сосудов легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота; нечасто: эзофагит, гастрит, стоматит, глоссит, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; частота неизвестна: острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: отклонение от нормы функциональных тестов печени; нечасто: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы; частота неизвестна: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто: сыпь, гипергидроз; нечасто: буллезный дерматит, зуд, крапивница; частота неизвестна: острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, акне.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто: скелетно-мышечная ригидность; частота неизвестна: миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто: повышение уровня креатинина крови, повышение уровня мочевины крови; частота неизвестна: почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: флебит в месте инъекции; часто: боль в месте инъекции, воспаление в месте инъекции; нечасто: астения.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: нечасто: изменение соотношения альбумин/глобулин; частота неизвестна: увеличение значения МНО, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

Пациенты с ослабленной иммунной системой

У больных СПИДом и других пациентов с нарушением иммунной системы, применявших высокие дозы кларитромицина длительно для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства, и симптомы ВИЧ-инфекции или сопутствующих заболеваний.

У взрослых больных, которые получали кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, искажение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение уровней АЛТ и ACT. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту. У пациентов с ослабленным иммунитетом проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения от нормативных значений (т.е. резкое повышение или снижение). На основании данного критерия у 2-3% пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг ежедневно, было зарегистрировано значительное повышение уровней ACT и АЛТ, а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. У нескольких пациентов наблюдалось повышение содержания мочевины в крови.

Сообщение о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинским работникам рекомендуется истощать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных средств.

Если у пациента возникают какие-либо нежелательные реакции, рекомендуется проконсультироваться с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в инструкции по применению лекарственного средства. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные средства, включая сообщения о неэффективности лекарственных средств. Сообщая о нежелательных реакциях, вы помогаете получить больше сведений о безопасности лекарственного средства.

Данные о передозировке кларитромицина при внутривенном введении отсутствуют.

Симптомы: прием большой дозы кларитромицина внутрь может вызвать симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. У пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 г кларитромицина описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на концентрацию кларитромицина в сыворотке, что характерно и для других лекарственных средств группы макролидов. В случае передозировки лечение Кларибакцином необходимо отменить и назначить симптоматическую терапию.

Лекарственные средства, совместное применение с которыми противопоказано

Цизаприд, пимозид, астемизол и терфенадин. Повышение уровней цизаприда, пимозида, мизоластина, терфенадина, дронедарона, бепридила, ивабрадина, сертиндола в сыворотке крови наблюдалось при их совместном применении с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и тахикардии типа пируэт. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи. Одновременное применение кларитромицина и производных алкалоидов спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, метилэргометрин, метисергид) ассоциировалось с признаками острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Одновременное применение кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы (статины) (ловастатином или симвастатином) противопоказано, поскольку эти статины в значительной мере метаболизируются CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Если лечения кларитромицином избежать невозможно, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, метаболизм которого не зависит от CYP3A (например, флувастатина). Необходимо контролировать наличие признаков и симптомов миопатии.

Совместное применение кларитромицина увеличивает концентрацию тикагрелора за счет снижения его метаболизма в печени и уменьшения концентрации активного метаболита.

Мидазолам для перорального применения

При одновременном применении мидазолама и кларитромицина в таблетках (500 мг два раза в сутки) AUC мидазолама увеличился в 7 раз после перорального приема мидазолама. Одновременное назначение мидазолама для перорального применения и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Кветиапин

Значительное увеличение концентрации кветиапина с риском передозировки.

Колхицин

Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами изофермента CYP3A и Pgp. При совместном применении кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или изофермента CYP3A может привести к увеличению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

Влияние других лекарственных средств на кларитромицин

Индукторы CYP3A. Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином. Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин. Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-(R)-гидрокси-кларитромицина - микробиологически активного метаболита. Так как микробиологическая активность кларитромицина и 14-(R)-гидрокси-кларитромицина варьирует относительно различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть снижен из-за совместного применения кларитромицина и индукторов ферментов.

Этравирин. Действие кларитромицина может ослабляться этравирином, однако концентрации активного метаболита 14-(R)-гидрокси-кларитромицина повышается. Поскольку 14-(R)-гидроксиметаболит имеет пониженную активность против Mycobacteriumavium complex (МАС), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС-инфекций следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол. Совместный прием флуконазола 200 мг ежедневно и кларитромицина 500 мг дважды в день 21 здоровым добровольцем привел к повышению средней минимальной равновесной концентрации кларитромицина (Cmin) и площади под кривой (AUC) на 33% и 18% соответственно. Равновесные концентрации активного метаболита 14-(R)-гидрокси-кларитромицина значительно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир. Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов вел к заметному ингибированию метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира значение Сmах кларитромицина повышалось на 31%, Cmin - на 182% и AUC — на 77%. Отмечалось полное угнетение образования 14-(R)-гидрокси-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требует