Состав
Активное вещество: кларитромицин.
Вспомогательные вещества приведены в разделе "Перечень вспомогательных веществ".
После восстановления 1 мл суспензии Лекоклара 125 мг/5 мл для приема внутрь содержит 25 мг кларитромицина, 5 мл суспензии для приема внутрь содержат 125 мг кларитромицина.
После восстановления 1 мл суспензии Лекоклара 250 мг/5 мл для приема внутрь содержит 50 мг кларитромицина, 5 мл суспензии для приема внутрь содержат 250 мг кларитромицина.
Вспомогательные вещества приведены в разделе "Перечень вспомогательных веществ".
После восстановления 1 мл суспензии Лекоклара 125 мг/5 мл для приема внутрь содержит 25 мг кларитромицина, 5 мл суспензии для приема внутрь содержат 125 мг кларитромицина.
После восстановления 1 мл суспензии Лекоклара 250 мг/5 мл для приема внутрь содержит 50 мг кларитромицина, 5 мл суспензии для приема внутрь содержат 250 мг кларитромицина.
Общая характеристика
Гранулы: от белого до бежевого цвета.
Готовая суспензия: от белого до бежевого цвета.
Готовая суспензия: от белого до бежевого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды.
Код ATX: J01FA09.
Код ATX: J01FA09.
Показания к применению
Лечение острых и хронических инфекций, вызываемых микроорганизмами, чувствительными к кларитромицину:
• инфекции верхних дыхательных путей (напр., тонзиллит, фарингит) и придаточных пазух носа (синусит);
• острый средний отит у детей;
• инфекции нижних дыхательных путей (напр., бронхит, внебольничная пневмония);
• инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести.
Следует принимать во внимание официальные руководства по оптимальному применению антибактериальных препаратов.
• инфекции верхних дыхательных путей (напр., тонзиллит, фарингит) и придаточных пазух носа (синусит);
• острый средний отит у детей;
• инфекции нижних дыхательных путей (напр., бронхит, внебольничная пневмония);
• инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести.
Следует принимать во внимание официальные руководства по оптимальному применению антибактериальных препаратов.
Дозы и способ применения
Доза кларитромицина зависит от клинического состояния пациента и при любых обстоятельствах определяется врачом.
Препарат предназначен для детей от 6 месяцев до 12 лет.
Рекомендованная доза составляет 15 мг/кг массы тела в сутки, разделенные на два приема.
*Дети с массой тела менее 8 кг должны получать дозу, рассчитанную на основании их массы тела (15 мг/кг массы тела в сутки, разделенные на 2 приема).
Опыт применения препарата у детей младше шести месяцев ограничен.
Лечения внебольничной пневмонии у детей до трех лет не зарегистрировано.
Дозирование при нарушении функции почек
У детей с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин/1,72 м2 дозу следует снизить вдвое, до 7,5 мг/кг массы тела в сутки. Продолжительность терапии не должна превышать 14 дней.
Продолжительность лечения
Длительность лечения в любых случаях определяется врачом и зависит от клинического состояния пациента. Обычная продолжительность лечения у детей до 12 лет составляет 5-10 дней. Терапия должна продолжаться еще не менее двух дней после исчезновения симптомов. Продолжительность лечения заболеваний, вызванных Streptococcus pyogenes, должна быть не менее 10 дней.
Способ применения
Перед применением следует приготовить водную суспензию гранул (см. раздел "Способ приготовления суспензии"). Для перорального приема препарата после приготовления используют идущий в комплекте дозировочный шприц или мерную ложку. Если препарат вводится с помощью шприца для перорального дозирования, в горлышко флакона следует поместить адаптер для шприца. Суспензия может вызывать привкус горечи. Этот эффект можно предотвратить, если сразу после приема суспензии что-нибудь съесть или выпить.
Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Пища не влияет на биодоступность кларитромицина.
Препарат предназначен для детей от 6 месяцев до 12 лет.
Рекомендованная доза составляет 15 мг/кг массы тела в сутки, разделенные на два приема.
| Масса тела ребенка* (кг) | Возраст, лет | Доза (мл) х 2 раза в сутки | Доза в мг кларитромицина х 2 раза в сутки | |
| 125 мг/5 мл | 250 мг/5 мл | |||
| 8-11 | 1-2 | 2,50 | 1,25 | 62,50 |
| 12-19 | 2-4 | 5,00 | 2,50 | 125,00 |
| 20-29 | 4-8 | 7,50 | 3,75 | 187,50 |
| 30-40 | 8-12 | 10,00 | 5,00 | 250,00 |
Опыт применения препарата у детей младше шести месяцев ограничен.
Лечения внебольничной пневмонии у детей до трех лет не зарегистрировано.
Дозирование при нарушении функции почек
У детей с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин/1,72 м2 дозу следует снизить вдвое, до 7,5 мг/кг массы тела в сутки. Продолжительность терапии не должна превышать 14 дней.
Продолжительность лечения
Длительность лечения в любых случаях определяется врачом и зависит от клинического состояния пациента. Обычная продолжительность лечения у детей до 12 лет составляет 5-10 дней. Терапия должна продолжаться еще не менее двух дней после исчезновения симптомов. Продолжительность лечения заболеваний, вызванных Streptococcus pyogenes, должна быть не менее 10 дней.
Способ применения
Перед применением следует приготовить водную суспензию гранул (см. раздел "Способ приготовления суспензии"). Для перорального приема препарата после приготовления используют идущий в комплекте дозировочный шприц или мерную ложку. Если препарат вводится с помощью шприца для перорального дозирования, в горлышко флакона следует поместить адаптер для шприца. Суспензия может вызывать привкус горечи. Этот эффект можно предотвратить, если сразу после приема суспензии что-нибудь съесть или выпить.
Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Пища не влияет на биодоступность кларитромицина.
Противопоказания
Лекоклар противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к кларитромицину, другим макролидам или любым вспомогательным веществам препарата.
Противопоказано одновременное применение Лекоклара и любых следующих лекарственных препаратов: астемизола, цизаприда, пимозида и терфенадина, так как это может приводить к удлинению интервала QT и нарушениям сердечного ритма, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и аритмию типа «пируэт» (см. раздел "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия").
Противопоказано одновременное назначение Лекоклара и алкалоидов спорыньи (эрготамина или дигидроэрготамина), поскольку это может привести к проявлению токсичности производных спорыньи.
Противопоказан совместный прием кларитромицина (как и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином.
Противопоказано одновременное применение кларитромицина и тикагрелора или ранолазина. Противопоказан одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения (см. раздел "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия").
Лекоклар не следует назначать пациентам, имеющим в анамнезе удлинение интервала QT или желудочковые аритмии, в том числе типа «пируэт» (см. разделы "Меры предосторожности" и "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия").
Лекоклар не следует применять одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые экстенсивно метаболизируются с участием CYP3A4 (такими как ловастатин или симвастатин), в связи с повышенным риском развития миопатии, включая рабдомиолиз. Во время лечения Лекокларом эти лекарственные средства следует отменить (см. раздел "Меры предосторожности).
Лекоклар противопоказан пациентам с гипокалиемией (риск удлинения интервала QT). Лекоклар не следует назначать пациентам, имеющим одновременно тяжелое нарушение функции печени и почек.
Противопоказано одновременное применение Лекоклара и любых следующих лекарственных препаратов: астемизола, цизаприда, пимозида и терфенадина, так как это может приводить к удлинению интервала QT и нарушениям сердечного ритма, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и аритмию типа «пируэт» (см. раздел "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия").
Противопоказано одновременное назначение Лекоклара и алкалоидов спорыньи (эрготамина или дигидроэрготамина), поскольку это может привести к проявлению токсичности производных спорыньи.
Противопоказан совместный прием кларитромицина (как и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином.
Противопоказано одновременное применение кларитромицина и тикагрелора или ранолазина. Противопоказан одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения (см. раздел "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия").
Лекоклар не следует назначать пациентам, имеющим в анамнезе удлинение интервала QT или желудочковые аритмии, в том числе типа «пируэт» (см. разделы "Меры предосторожности" и "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия").
Лекоклар не следует применять одновременно с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые экстенсивно метаболизируются с участием CYP3A4 (такими как ловастатин или симвастатин), в связи с повышенным риском развития миопатии, включая рабдомиолиз. Во время лечения Лекокларом эти лекарственные средства следует отменить (см. раздел "Меры предосторожности).
Лекоклар противопоказан пациентам с гипокалиемией (риск удлинения интервала QT). Лекоклар не следует назначать пациентам, имеющим одновременно тяжелое нарушение функции печени и почек.
Меры предосторожности
Не следует назначать Лекоклар беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в первые три месяца беременности (см. раздел "Беременность и лактация").
Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел "Дозы и способ применения"). Следует учитывать возможность почечной недостаточности у пожилых пациентов.
Кларитромицин выводится, главным образом, печенью. Поэтому следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с нарушениями функции печени.
Описаны случаи летальной печеночной недостаточности (см. раздел "Побочное действие"). Возможно, у некоторых пациентов она развилась на фоне уже имевшихся заболеваний печени или на фоне приема других гепатотоксичных лекарственных средств. При развитии таких признаков и симптомов поражения печени, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или вздутие живота, пациент должен обратиться к лечащему врачу.
При приеме почти всех антибактериальных средств (в том числе и макролидов) имеется вероятность развития псевдомембранозного колита разной степени тяжести, вплоть до угрожающего жизни. Почти все антибактериальные средства, включая кларитромицин, могут вызывать диарею, ассоциированную с Clostridium difficile (CDAD) разной степени тяжести - от легкой диареи до летального колита. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную флору толстой кишки, что может приводить к избыточному росту С. difficile. Следует помнить о вероятности CDAD у всех пациентов с диареей на фоне или после приема антибиотиков. Необходим тщательный сбор анамнеза, так как развитие CDAD описано спустя более двух месяцев после приема антибактериальных средств. Поэтому в таких случаях, несмотря на наличие показаний, следует рассмотреть вопрос об отмене Лекоклара. Необходимо проведение бактериального посева и назначение соответствующей терапии. Следует избегать назначения препаратов, замедляющих перистальтику.
Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении Лекоклара и триазолобензодиазепинов, таких как триазолам и мидазолам (см. раздел "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия").
Сердечно-сосудистые нежелательные явления
При применении макролидов, включая кларитромицин, было выявлено удлинение фазы реполяризации и интервала QT, которые являются риском развития сердечной аритмии и пируэтной тахикардии (torsades de pointes). Поскольку следующие состояния могут повышать риск развития желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), кларитромицин следует применять с осторожностью:
- у пациентов с заболеваниями коронарных артерий, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости и клинически значимой брадикардией;
- у пациентов с нарушением электролитного баланса, таким как гипомагниемия. Кларитромицин не следует назначать пациентам с гипокалиемией (см. раздел "Противопоказания");
- при одновременном применении других лекарственных средств с установленным риском удлинения интервала QT;
- противопоказано одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином;
- кларитромицин не следует применять у пациентов с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT или желудочковой аритмией в анамнезе.
Эпидемиологические исследования по оценке риска сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов с макролидами показали вариабельные результаты. В некоторых наблюдательных исследованиях выявлен риск развития аритмии, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина необходимо учитывать преимущества лечения.
Колхицин
Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности. Одновременное применение колхицина и кларитромицина противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Пневмония
Ввиду появляющейся резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам важно исследовать его чувствительность к кларитромицину при внебольничной пневмонии. При госпитальной пневмонии следует применять Лекоклар в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.
Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести
Эти инфекции чаще всего вызываются Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может обладать резистентностью к макролидам. Поэтому важным является определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам. При невозможности применения бета-лактамных антибиотиков (например, в связи с аллергией) препаратами выбора могут быть другие антибиотики, такие как клиндамицин. В настоящее время считается, что макролиды играют роль в лечении лишь некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например, вызываемых Corynebacterium minutissimum (эритразма), вульгарных угрей, рожи и в ситуациях, когда для лечения не может быть использован пенициллин.
В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарственное средство с сыпью, эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), необходимо немедленно прекратить прием Лекоклара и срочно начать соответствующее лечение.
Лекоклар с осторожностью должен применяться для лечения пациентов, получающих терапию индукторами CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия").
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Применение Лекоклара одновременно с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении кларитромицина с другими статинами. Имеются редкие сообщения о развитии рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших указанные препараты. Такие пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов миопатии. В случаях, когда нельзя избежать одновременного применения кларитромицина и статинов, рекомендуется назначение наименьшей возможной дозы статина или назначение препарата, метаболизм которого не связан с CYP3A (например, флувастатин).
Пероральные гипогликемические средства/инсулин
Одновременный прием Лекоклара и гипогликемических средств для приема внутрь (таких как препараты сульфонилмочевины) и/или инсулина может приводить к развитию выраженной гипогликемии. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы.
Пероральные антикоагулянты
При одновременном назначении кларитромицина и варфарина имеется риск тяжелых кровотечений и значительного повышения показателей международного нормализованного отношения (МНО), а также протромбинового времени (см. раздел "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия"). У пациентов, одновременно получающих Лекоклар и пероральные антикоагулянты, в период лечения следует контролировать показатели МНО и протромбинового времени.
Пациенты, которые гиперчувствительны к линкомицину и клиндамицину, могут также быть чувствительны к кларитромицину. Поэтому следует с осторожностью назначать кларитромицин таким пациентам.
Как и в случае применения других антибиотиков, длительный прием Лекоклара может приводить к колонизации значительным числом нечувствительных к препарату бактерий и грибков. При присоединении суперинфекции должна быть начата соответствующая терапия.
Следует также обращать внимание на возможность развития перекрестной резистентности между Лекокларом и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.
Данное лекарственное средство содержит 2,4 г сахарозы на 5 мл готовой к употреблению суспензии. Это следует принимать во внимание у пациентов с сахарным диабетом.
Пациенты с такой редкой наследственной патологией, как непереносимость фруктозы, нарушение всасывания глюкозы-галактозы или дефицит сахаразы-изомальтазы, не должны принимать данный препарат.
Применение в гериатрической практике.
В исследовании в условиях стационара показано, что при приеме здоровыми пожилыми добровольцами (от 65 лет до 81 года) 500 мг кларитромицина каждые 12 часов, Сmax и площадь под кривой (AUC) кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина увеличивались по сравнению с аналогичными показателями у более молодых здоровых добровольцев. Данные изменения в фармакокинетике соответствуют известному возрастному снижению почечной функции. В клинических исследованиях у пожилых пациентов не наблюдалось повышения частоты побочных реакций по сравнению с молодыми пациентами. Коррекция дозы должна рассматриваться у пожилых пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивы к развитию аритмии типа пируэт (torsades de pointes) по сравнению с молодыми пациентами.
Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел "Дозы и способ применения"). Следует учитывать возможность почечной недостаточности у пожилых пациентов.
Кларитромицин выводится, главным образом, печенью. Поэтому следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с нарушениями функции печени.
Описаны случаи летальной печеночной недостаточности (см. раздел "Побочное действие"). Возможно, у некоторых пациентов она развилась на фоне уже имевшихся заболеваний печени или на фоне приема других гепатотоксичных лекарственных средств. При развитии таких признаков и симптомов поражения печени, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или вздутие живота, пациент должен обратиться к лечащему врачу.
При приеме почти всех антибактериальных средств (в том числе и макролидов) имеется вероятность развития псевдомембранозного колита разной степени тяжести, вплоть до угрожающего жизни. Почти все антибактериальные средства, включая кларитромицин, могут вызывать диарею, ассоциированную с Clostridium difficile (CDAD) разной степени тяжести - от легкой диареи до летального колита. Лечение антибактериальными препаратами нарушает нормальную флору толстой кишки, что может приводить к избыточному росту С. difficile. Следует помнить о вероятности CDAD у всех пациентов с диареей на фоне или после приема антибиотиков. Необходим тщательный сбор анамнеза, так как развитие CDAD описано спустя более двух месяцев после приема антибактериальных средств. Поэтому в таких случаях, несмотря на наличие показаний, следует рассмотреть вопрос об отмене Лекоклара. Необходимо проведение бактериального посева и назначение соответствующей терапии. Следует избегать назначения препаратов, замедляющих перистальтику.
Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении Лекоклара и триазолобензодиазепинов, таких как триазолам и мидазолам (см. раздел "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия").
Сердечно-сосудистые нежелательные явления
При применении макролидов, включая кларитромицин, было выявлено удлинение фазы реполяризации и интервала QT, которые являются риском развития сердечной аритмии и пируэтной тахикардии (torsades de pointes). Поскольку следующие состояния могут повышать риск развития желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), кларитромицин следует применять с осторожностью:
- у пациентов с заболеваниями коронарных артерий, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости и клинически значимой брадикардией;
- у пациентов с нарушением электролитного баланса, таким как гипомагниемия. Кларитромицин не следует назначать пациентам с гипокалиемией (см. раздел "Противопоказания");
- при одновременном применении других лекарственных средств с установленным риском удлинения интервала QT;
- противопоказано одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином;
- кларитромицин не следует применять у пациентов с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT или желудочковой аритмией в анамнезе.
Эпидемиологические исследования по оценке риска сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов с макролидами показали вариабельные результаты. В некоторых наблюдательных исследованиях выявлен риск развития аритмии, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина необходимо учитывать преимущества лечения.
Колхицин
Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности. Одновременное применение колхицина и кларитромицина противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Пневмония
Ввиду появляющейся резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам важно исследовать его чувствительность к кларитромицину при внебольничной пневмонии. При госпитальной пневмонии следует применять Лекоклар в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.
Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести
Эти инфекции чаще всего вызываются Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может обладать резистентностью к макролидам. Поэтому важным является определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам. При невозможности применения бета-лактамных антибиотиков (например, в связи с аллергией) препаратами выбора могут быть другие антибиотики, такие как клиндамицин. В настоящее время считается, что макролиды играют роль в лечении лишь некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например, вызываемых Corynebacterium minutissimum (эритразма), вульгарных угрей, рожи и в ситуациях, когда для лечения не может быть использован пенициллин.
В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарственное средство с сыпью, эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), необходимо немедленно прекратить прием Лекоклара и срочно начать соответствующее лечение.
Лекоклар с осторожностью должен применяться для лечения пациентов, получающих терапию индукторами CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия").
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Применение Лекоклара одновременно с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении кларитромицина с другими статинами. Имеются редкие сообщения о развитии рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших указанные препараты. Такие пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов миопатии. В случаях, когда нельзя избежать одновременного применения кларитромицина и статинов, рекомендуется назначение наименьшей возможной дозы статина или назначение препарата, метаболизм которого не связан с CYP3A (например, флувастатин).
Пероральные гипогликемические средства/инсулин
Одновременный прием Лекоклара и гипогликемических средств для приема внутрь (таких как препараты сульфонилмочевины) и/или инсулина может приводить к развитию выраженной гипогликемии. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы.
Пероральные антикоагулянты
При одновременном назначении кларитромицина и варфарина имеется риск тяжелых кровотечений и значительного повышения показателей международного нормализованного отношения (МНО), а также протромбинового времени (см. раздел "Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия"). У пациентов, одновременно получающих Лекоклар и пероральные антикоагулянты, в период лечения следует контролировать показатели МНО и протромбинового времени.
Пациенты, которые гиперчувствительны к линкомицину и клиндамицину, могут также быть чувствительны к кларитромицину. Поэтому следует с осторожностью назначать кларитромицин таким пациентам.
Как и в случае применения других антибиотиков, длительный прием Лекоклара может приводить к колонизации значительным числом нечувствительных к препарату бактерий и грибков. При присоединении суперинфекции должна быть начата соответствующая терапия.
Следует также обращать внимание на возможность развития перекрестной резистентности между Лекокларом и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.
Данное лекарственное средство содержит 2,4 г сахарозы на 5 мл готовой к употреблению суспензии. Это следует принимать во внимание у пациентов с сахарным диабетом.
Пациенты с такой редкой наследственной патологией, как непереносимость фруктозы, нарушение всасывания глюкозы-галактозы или дефицит сахаразы-изомальтазы, не должны принимать данный препарат.
Применение в гериатрической практике.
В исследовании в условиях стационара показано, что при приеме здоровыми пожилыми добровольцами (от 65 лет до 81 года) 500 мг кларитромицина каждые 12 часов, Сmax и площадь под кривой (AUC) кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина увеличивались по сравнению с аналогичными показателями у более молодых здоровых добровольцев. Данные изменения в фармакокинетике соответствуют известному возрастному снижению почечной функции. В клинических исследованиях у пожилых пациентов не наблюдалось повышения частоты побочных реакций по сравнению с молодыми пациентами. Коррекция дозы должна рассматриваться у пожилых пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивы к развитию аритмии типа пируэт (torsades de pointes) по сравнению с молодыми пациентами.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Применение следующих препаратов вместе с кларитромицином строго противопоказано в связи с возможностью развития тяжелых реакций.
Цизаприд, пимозид, астемизол и терфенадин
При одновременном приеме кларитромицина и цизаприда описаны повышения уровней последнего, что может приводить к удлинению интервала QT и сердечным аритмиям, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и аритмии типа «пируэт». Подобные эффекты наблюдаются при одновременном применении кларитромицина и пимозида (см. раздел "Противопоказания").
Имеются сообщения о нарушении макролидами метаболизма терфенадина, что приводит к увеличению плазменных уровней последнего, в результате могут развиться удлинение интервала QT и сердечные аритмии, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и аритмию типа «пируэт» (см. раздел "Противопоказания"). В исследовании на 14 добровольцах одновременное назначение кларитромицина и терфенадина приводило к 2-3-кратному повышению уровня кислотного метаболита терфенадина в сыворотке и удлинению интервала QT без каких-либо клинических проявлений. Подобные эффекты наблюдались при одновременном применении астемизола и других макролидов.
Эрготамин/дигидроэрготамин
Постмаркетинговые сообщения показывают, что совместное назначение кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином связано с острой токсичностью производных спорыньи, характеризующейся спазмом сосудов и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение Лекоклара и данных лекарственных препаратов противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина и статинов. Одновременный прием кларитромицина и ловастатина или симвастатина противопоказан (см. раздел "Противопоказания"), поскольку эти статины интенсивно подвергаются метаболизму CYP3A4 и их одновременное применение с кларитромицином приводит к повышению их концентрации в плазме, что увеличивает риск миопатии, включая рабдомиолиз. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших указанные препараты. В случаях, когда нельзя избежать одновременного применения кларитромицина и статинов, рекомендуется назначение наименьшей возможной дозы статина или назначение препарата, метаболизм которого не связан с CYP3A (например, флувастатин). Следует наблюдать за состоянием пациентов для обнаружения признаков и симптомов миопатии.
Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин
Препараты, являющиеся индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут усиливать метаболизм кларитромицина, что приводит к субтерапевтическим уровням кларитромицина в плазме и снижению его эффективности. Кроме того, может понадобиться контроль плазменных уровней индуктора CYP3A4, так как он может повышаться вследствие угнетения CYP3A4 кларитромицином (см. также соответствующую информацию по назначению индукторов CYP3A4). Совместное назначение рифабутина и кларитромицина приводило к увеличению уровня рифабутина и уменьшению уровня кларитромицина в сыворотке, что сопровождалось повышенным риском развития увеита.
Известно, или предполагается влияние нижеследующих препаратов на концентрации кларитромицина в крови; может потребоваться коррекция дозы кларитромицина или назначение альтернативного лечения.
Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Мощные индукторы метаболической системы цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, снижать его уровень в плазме, увеличивая в то же время уровень 14-ОН-кларитромицина - метаболита, который также обладает противомикробной активностью. Поскольку противомикробная активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается для разных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть снижен при одновременном назначении Лекоклара и индукторов энзима.
Этравирин
Экспозиция кларитромицина снижается под действием этравирина; однако, концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина увеличивается. В связи с тем, что 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность против комплекса Mycobacterium avium (MAC), общая активность против данного патогена может быть снижена; следует рассмотреть возможность альтернативной кларитромицину терапии МАС.
Флуконазол
Совместный прием флуконазола 200 мг ежедневно и кларитромицина 500 мг два раза в день 21 здоровыми добровольцами привел к увеличению средней минимальной равновесной концентрации кларитромицина (Cmin) и площади под кривой (AUC) на 33% и 18% соответственно. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина при одновременном применении с флуконазолом существенно не изменялись. Коррекция дозы Лекоклара не требуется.
Ритонавир
Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводил к значительному ингибированию метаболизма кларитромицина. При одновременном приеме с ритонавиром Сmax кларитромицина увеличивалось на 31%, Cmin - на 182% и AUC - на 77%. Образование активного 14-ОН-метаболита почти полностью подавлялось. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью требуется корректировка дозы: при клиренсе креатинина 30-60 мл/мин дозу Лекоклара необходимо уменьшить на 50%, а при клиренсе креатинина < 30 мл/мин - на 75%. Дозы кларитромицина, превышающие 1000 мг/сутки, не следует применять вместе с ритонавиром.
Подобную коррекцию дозы следует проводить у пациентов с нарушением функционального состояния почек при назначении ритонавира в качестве усилителя фармакокинетики с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. раздел ниже «Двунаправленное лекарственное взаимодействие»).
Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства
Взаимодействия, связанные с CYP3A
Совместный прием кларитромицина (подавляющего фермент CYP3A) и препарата, метаболизируемого, главным образом, с помощью CYP3A, может быть связан с повышенными концентрациями препарата, что, в свою очередь, может увеличивать или продлевать как терапевтические, так и неблагоприятные эффекты последнего. Лекоклар с осторожностью должен назначаться пациентам, получающим лечение лекарственными средствами, являющимися субстратами CYP3A, особенно препаратами с узким профилем безопасности, напр., карбамазепин. У таких пациентов следует рассмотреть возможность изменения дозы Лекоклара, при возможности - тщательно контролировать сывороточные концентрации препаратов, метаболизируемых, главным образом, с помощью CYP3A.
С помощью того же изофермермента CYP3A метаболизируются (или предполагается, что метаболизируются) следующие препараты или классы препаратов: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), атипичные антипсихотики (например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, сиролимус, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но данный список не является исчерпывающим. К лекарственным препаратам, механизм взаимодействия которых сходен с вышеописанным (с помощью других изоферментов системы цитохрома Р450), относятся фенитоин, теофиллин и вальпроат.
Антиаритмические средства
У пациентов, принимавших одновременно кларитромицин с хинидином или дизопирамидом, описаны случаи нарушения сердечного ритма по типу «пируэт».
При совместном приеме этих препаратов следует наблюдать за интервалом QT. Во время лечения Лекокларом необходимо контролировать уровни хинидина и дизопирамида в сыворотке крови.
Сообщалось о случаях гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. В связи с этим, следует контролировать уровень глюкозы в крови при совместном применении данных препаратов.
Пероральные сахароснижающие препараты/инсулин
Одновременное применение кларитромицина и пероральных антидиабетических средств и/или инсулина может приводить к значительной гипогликемии. В случае одновременного применения кларитромицина и некоторых сахароснижающих препаратов, таких как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид или розиглитазон, может быть вовлечен механизм ингибирования фермента CYP3A кларитромицином, что может привести к гипогликемии. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в сыворотке.
Омепразол
Кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) назначался в комбинации с омепразолом (40 мг/сутки) здоровым взрослым добровольцам. При совместном назначении с кларитромицином равновесные плазменные концентрации омепразола повышались (Сmax, AUC0-24 и t1/2 возрастали на 30%, 89% и 34%, соответственно). Среднее значение желудочного pH при проведении 24-часового мониторинга составило 5,2 при монотерапии омепразолом и 5,7 при сочетании омепразола с кларитромицином.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере, частично) CYP3A, который может ингибироваться при совместном применении с кларитромицином. Одновременный прием кларитромицина и силденафила, тадалафила или варденафила может приводить к повышенной экспозиции ингибиторов фосфодиэстеразы. При приеме Лекоклара одновременно с данными препаратами следует рассмотреть вопрос о снижении их дозы. Теофиллин, карбамазепин
Результаты клинических исследований указывают на умеренное, но статистически достоверное (р ≤ 0,05) повышение в крови уровней теофиллина или карбамазепина при назначении какого-либо из этих препаратов совместно с кларитромицином. Может понадобиться снижение дозы.
Толтеродин
Толтеродин метаболизируется главным образом 2D6-изоферментом цитохрома Р450 (CYP2D6). У пациентов без CYP2D6 метаболизм осуществляется с помощью CYP3A. В этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному увеличению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов уменьшение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении совместно с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.
Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)
При одновременном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг 2 раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама и в 7 раз после приема внутрь. Одновременное применение кларитромицина с мидазоламом для приема внутрь противопоказано. Если одновременно с кларитромицином применяется мидазолам в лекарственной форме раствор для внутривенного введения, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы мидазолама. Оромукозный путь введения мидазолама, который позволяет обойти пресистемный метаболизм действующего вещества, скорее всего приведет к аналогичному взаимодействию, наблюдаемому при внутривенном применении мидазолама, а не при приеме внутрь.
Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.
Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственных взаимодействиях и влияниях (сонливость и спутанность сознания) на центральную нервную систему (ЦНС) при совместном приеме кларитромицина и триазолама. Рекомендуется контролировать состояние пациента на случай потенциальных фармакологических эффектов со стороны ЦНС.
Другие лекарственные взаимодействия
Колхицин
Колхицин является субстратом CYP3A и Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды ингибируют CYP3A и Pgp. При совместном приеме Лекоклара и колхицина происходит ингибирование Pgp и/или CYP3A кларитромицином, которое может привести к увеличению токсичности колхицина. Совместный прием кларитромицина и колхицина противопоказан.
Дигоксин и другие субстраты для транспортной системы гликопротеина Р
Дигоксин считается субстратом Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин способен ингибировать Pgp. При совместном назначении Лекоклара и дигоксина подавление кларитромицином Pgp может приводить к повышению экспозиции дигоксина. В постмаркетинговом наблюдении отмечалось повышение концентрации дигоксина при его совместном назначении с кларитромицином. У некоторых пациентов отмечались симптомы токсичности дигоксина, в том числе потенциально летальные аритмии. В период совместного приема дигоксина и Лекоклара следует тщательно контролировать сывороточные концентрации дигоксина.
Зидовудин
Одновременное назначение внутрь таблеток кларитромицина и зидовудина ВИЧ-инфицированным взрослым пациентам может привести к снижению равновесных концентраций зидовудина. Кларитромицин способен препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, но этого можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. Подобное взаимодействие отсутствует у ВИЧ-инфицированных детей, которые принимают суспензию кларитромицина с зидовудином или дидеоксиинозином. Подобное взаимодействие является маловероятным при внутривенном введении кларитромицина.
Фенитоин и вальпроат
Имеются отдельные сообщения или публикации о взаимодействии ингибиторов CYP3A (в том числе и кларитромицина) с препаратами, которые, как считается, не метаболизируются CYP3А (например, фенитоин и вальпроат). При совместном назначении с Лекокларом рекомендуется определение в сыворотке данных препаратов. Имеются сообщения о повышении их уровня.
Двунаправленные лекарственные взаимодействия
Атазанавир
Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и их лекарственное взаимодействие двунаправленное. Совместное применение кларитромицина (500 мг два раза в сутки) и атазанавира (400 мг один раз в сутки) приводило к двукратному увеличению экспозиции кларитромицина и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, пациентам с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. При умеренном снижении функционального состояния почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) доза Лекоклара должна быть снижена на 50%. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин доза Лекоклара должна быть снижена на 75% назначением подходящей лекарственной формы кларитромицина. При совместном приеме с ингибиторами протеаз доза Лекоклара не должна превышать 1000 мг в сутки.
Блокаторы кальциевых каналов
Из-за риска развития артериальной гипотензии следует с осторожностью применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут увеличиваться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.
Итраконазол
Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем, кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. Пациенты, одновременно принимающие итраконазол и Лекоклар, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.
Саквинавир
Применение кларитромицина (500 мг два раза в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы 1200 мг три раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177% и Сmax на 187% в сравнении с монотерапией саквинавиром. Показатели AUC и Сmax для кларитромицина оказались приблизительно на 40% выше, чем при монотерапии этим препаратом. При совместном приеме препаратов в течение ограниченного времени в изученных дозах и лекарственных формах коррекция дозы не требуется. Сведения о лекарственном взаимодействии, полученные при приеме мягких желатиновых капсул, могут не соответствовать таковым при приеме твердых желатиновых капсул саквинавира. Данные о лекарственном взаимодействии, полученные при монотерапии саквинавиром, могут не соответствовать таковым при совместном приеме саквинавира/ритонавира. При совместном приеме саквинавира с ритонавиром следует учитывать возможное влияние последнего на Лекоклар.
Цизаприд, пимозид, астемизол и терфенадин
При одновременном приеме кларитромицина и цизаприда описаны повышения уровней последнего, что может приводить к удлинению интервала QT и сердечным аритмиям, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и аритмии типа «пируэт». Подобные эффекты наблюдаются при одновременном применении кларитромицина и пимозида (см. раздел "Противопоказания").
Имеются сообщения о нарушении макролидами метаболизма терфенадина, что приводит к увеличению плазменных уровней последнего, в результате могут развиться удлинение интервала QT и сердечные аритмии, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и аритмию типа «пируэт» (см. раздел "Противопоказания"). В исследовании на 14 добровольцах одновременное назначение кларитромицина и терфенадина приводило к 2-3-кратному повышению уровня кислотного метаболита терфенадина в сыворотке и удлинению интервала QT без каких-либо клинических проявлений. Подобные эффекты наблюдались при одновременном применении астемизола и других макролидов.
Эрготамин/дигидроэрготамин
Постмаркетинговые сообщения показывают, что совместное назначение кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином связано с острой токсичностью производных спорыньи, характеризующейся спазмом сосудов и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение Лекоклара и данных лекарственных препаратов противопоказано (см. раздел "Противопоказания").
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина и статинов. Одновременный прием кларитромицина и ловастатина или симвастатина противопоказан (см. раздел "Противопоказания"), поскольку эти статины интенсивно подвергаются метаболизму CYP3A4 и их одновременное применение с кларитромицином приводит к повышению их концентрации в плазме, что увеличивает риск миопатии, включая рабдомиолиз. Имеются сообщения о развитии рабдомиолиза у пациентов, одновременно принимавших указанные препараты. В случаях, когда нельзя избежать одновременного применения кларитромицина и статинов, рекомендуется назначение наименьшей возможной дозы статина или назначение препарата, метаболизм которого не связан с CYP3A (например, флувастатин). Следует наблюдать за состоянием пациентов для обнаружения признаков и симптомов миопатии.
Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин
Препараты, являющиеся индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут усиливать метаболизм кларитромицина, что приводит к субтерапевтическим уровням кларитромицина в плазме и снижению его эффективности. Кроме того, может понадобиться контроль плазменных уровней индуктора CYP3A4, так как он может повышаться вследствие угнетения CYP3A4 кларитромицином (см. также соответствующую информацию по назначению индукторов CYP3A4). Совместное назначение рифабутина и кларитромицина приводило к увеличению уровня рифабутина и уменьшению уровня кларитромицина в сыворотке, что сопровождалось повышенным риском развития увеита.
Известно, или предполагается влияние нижеследующих препаратов на концентрации кларитромицина в крови; может потребоваться коррекция дозы кларитромицина или назначение альтернативного лечения.
Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Мощные индукторы метаболической системы цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, снижать его уровень в плазме, увеличивая в то же время уровень 14-ОН-кларитромицина - метаболита, который также обладает противомикробной активностью. Поскольку противомикробная активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается для разных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть снижен при одновременном назначении Лекоклара и индукторов энзима.
Этравирин
Экспозиция кларитромицина снижается под действием этравирина; однако, концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина увеличивается. В связи с тем, что 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность против комплекса Mycobacterium avium (MAC), общая активность против данного патогена может быть снижена; следует рассмотреть возможность альтернативной кларитромицину терапии МАС.
Флуконазол
Совместный прием флуконазола 200 мг ежедневно и кларитромицина 500 мг два раза в день 21 здоровыми добровольцами привел к увеличению средней минимальной равновесной концентрации кларитромицина (Cmin) и площади под кривой (AUC) на 33% и 18% соответственно. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина при одновременном применении с флуконазолом существенно не изменялись. Коррекция дозы Лекоклара не требуется.
Ритонавир
Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводил к значительному ингибированию метаболизма кларитромицина. При одновременном приеме с ритонавиром Сmax кларитромицина увеличивалось на 31%, Cmin - на 182% и AUC - на 77%. Образование активного 14-ОН-метаболита почти полностью подавлялось. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы кларитромицина у пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью требуется корректировка дозы: при клиренсе креатинина 30-60 мл/мин дозу Лекоклара необходимо уменьшить на 50%, а при клиренсе креатинина < 30 мл/мин - на 75%. Дозы кларитромицина, превышающие 1000 мг/сутки, не следует применять вместе с ритонавиром.
Подобную коррекцию дозы следует проводить у пациентов с нарушением функционального состояния почек при назначении ритонавира в качестве усилителя фармакокинетики с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. раздел ниже «Двунаправленное лекарственное взаимодействие»).
Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства
Взаимодействия, связанные с CYP3A
Совместный прием кларитромицина (подавляющего фермент CYP3A) и препарата, метаболизируемого, главным образом, с помощью CYP3A, может быть связан с повышенными концентрациями препарата, что, в свою очередь, может увеличивать или продлевать как терапевтические, так и неблагоприятные эффекты последнего. Лекоклар с осторожностью должен назначаться пациентам, получающим лечение лекарственными средствами, являющимися субстратами CYP3A, особенно препаратами с узким профилем безопасности, напр., карбамазепин. У таких пациентов следует рассмотреть возможность изменения дозы Лекоклара, при возможности - тщательно контролировать сывороточные концентрации препаратов, метаболизируемых, главным образом, с помощью CYP3A.
С помощью того же изофермермента CYP3A метаболизируются (или предполагается, что метаболизируются) следующие препараты или классы препаратов: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), атипичные антипсихотики (например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, сиролимус, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но данный список не является исчерпывающим. К лекарственным препаратам, механизм взаимодействия которых сходен с вышеописанным (с помощью других изоферментов системы цитохрома Р450), относятся фенитоин, теофиллин и вальпроат.
Антиаритмические средства
У пациентов, принимавших одновременно кларитромицин с хинидином или дизопирамидом, описаны случаи нарушения сердечного ритма по типу «пируэт».
При совместном приеме этих препаратов следует наблюдать за интервалом QT. Во время лечения Лекокларом необходимо контролировать уровни хинидина и дизопирамида в сыворотке крови.
Сообщалось о случаях гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. В связи с этим, следует контролировать уровень глюкозы в крови при совместном применении данных препаратов.
Пероральные сахароснижающие препараты/инсулин
Одновременное применение кларитромицина и пероральных антидиабетических средств и/или инсулина может приводить к значительной гипогликемии. В случае одновременного применения кларитромицина и некоторых сахароснижающих препаратов, таких как натеглинид, пиоглитазон, репаглинид или розиглитазон, может быть вовлечен механизм ингибирования фермента CYP3A кларитромицином, что может привести к гипогликемии. Рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в сыворотке.
Омепразол
Кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) назначался в комбинации с омепразолом (40 мг/сутки) здоровым взрослым добровольцам. При совместном назначении с кларитромицином равновесные плазменные концентрации омепразола повышались (Сmax, AUC0-24 и t1/2 возрастали на 30%, 89% и 34%, соответственно). Среднее значение желудочного pH при проведении 24-часового мониторинга составило 5,2 при монотерапии омепразолом и 5,7 при сочетании омепразола с кларитромицином.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере, частично) CYP3A, который может ингибироваться при совместном применении с кларитромицином. Одновременный прием кларитромицина и силденафила, тадалафила или варденафила может приводить к повышенной экспозиции ингибиторов фосфодиэстеразы. При приеме Лекоклара одновременно с данными препаратами следует рассмотреть вопрос о снижении их дозы. Теофиллин, карбамазепин
Результаты клинических исследований указывают на умеренное, но статистически достоверное (р ≤ 0,05) повышение в крови уровней теофиллина или карбамазепина при назначении какого-либо из этих препаратов совместно с кларитромицином. Может понадобиться снижение дозы.
Толтеродин
Толтеродин метаболизируется главным образом 2D6-изоферментом цитохрома Р450 (CYP2D6). У пациентов без CYP2D6 метаболизм осуществляется с помощью CYP3A. В этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному увеличению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов уменьшение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении совместно с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.
Триазолобензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)
При одновременном применении мидазолама и таблеток кларитромицина (500 мг 2 раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама и в 7 раз после приема внутрь. Одновременное применение кларитромицина с мидазоламом для приема внутрь противопоказано. Если одновременно с кларитромицином применяется мидазолам в лекарственной форме раствор для внутривенного введения, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы мидазолама. Оромукозный путь введения мидазолама, который позволяет обойти пресистемный метаболизм действующего вещества, скорее всего приведет к аналогичному взаимодействию, наблюдаемому при внутривенном применении мидазолама, а не при приеме внутрь.
Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.
Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственных взаимодействиях и влияниях (сонливость и спутанность сознания) на центральную нервную систему (ЦНС) при совместном приеме кларитромицина и триазолама. Рекомендуется контролировать состояние пациента на случай потенциальных фармакологических эффектов со стороны ЦНС.
Другие лекарственные взаимодействия
Колхицин
Колхицин является субстратом CYP3A и Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды ингибируют CYP3A и Pgp. При совместном приеме Лекоклара и колхицина происходит ингибирование Pgp и/или CYP3A кларитромицином, которое может привести к увеличению токсичности колхицина. Совместный прием кларитромицина и колхицина противопоказан.
Дигоксин и другие субстраты для транспортной системы гликопротеина Р
Дигоксин считается субстратом Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин способен ингибировать Pgp. При совместном назначении Лекоклара и дигоксина подавление кларитромицином Pgp может приводить к повышению экспозиции дигоксина. В постмаркетинговом наблюдении отмечалось повышение концентрации дигоксина при его совместном назначении с кларитромицином. У некоторых пациентов отмечались симптомы токсичности дигоксина, в том числе потенциально летальные аритмии. В период совместного приема дигоксина и Лекоклара следует тщательно контролировать сывороточные концентрации дигоксина.
Зидовудин
Одновременное назначение внутрь таблеток кларитромицина и зидовудина ВИЧ-инфицированным взрослым пациентам может привести к снижению равновесных концентраций зидовудина. Кларитромицин способен препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, но этого можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. Подобное взаимодействие отсутствует у ВИЧ-инфицированных детей, которые принимают суспензию кларитромицина с зидовудином или дидеоксиинозином. Подобное взаимодействие является маловероятным при внутривенном введении кларитромицина.
Фенитоин и вальпроат
Имеются отдельные сообщения или публикации о взаимодействии ингибиторов CYP3A (в том числе и кларитромицина) с препаратами, которые, как считается, не метаболизируются CYP3А (например, фенитоин и вальпроат). При совместном назначении с Лекокларом рекомендуется определение в сыворотке данных препаратов. Имеются сообщения о повышении их уровня.
Двунаправленные лекарственные взаимодействия
Атазанавир
Кларитромицин и атазанавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, и их лекарственное взаимодействие двунаправленное. Совместное применение кларитромицина (500 мг два раза в сутки) и атазанавира (400 мг один раз в сутки) приводило к двукратному увеличению экспозиции кларитромицина и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, пациентам с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. При умеренном снижении функционального состояния почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) доза Лекоклара должна быть снижена на 50%. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин доза Лекоклара должна быть снижена на 75% назначением подходящей лекарственной формы кларитромицина. При совместном приеме с ингибиторами протеаз доза Лекоклара не должна превышать 1000 мг в сутки.
Блокаторы кальциевых каналов
Из-за риска развития артериальной гипотензии следует с осторожностью применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут увеличиваться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.
Итраконазол
Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем, кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. Пациенты, одновременно принимающие итраконазол и Лекоклар, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.
Саквинавир
Применение кларитромицина (500 мг два раза в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы 1200 мг три раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177% и Сmax на 187% в сравнении с монотерапией саквинавиром. Показатели AUC и Сmax для кларитромицина оказались приблизительно на 40% выше, чем при монотерапии этим препаратом. При совместном приеме препаратов в течение ограниченного времени в изученных дозах и лекарственных формах коррекция дозы не требуется. Сведения о лекарственном взаимодействии, полученные при приеме мягких желатиновых капсул, могут не соответствовать таковым при приеме твердых желатиновых капсул саквинавира. Данные о лекарственном взаимодействии, полученные при монотерапии саквинавиром, могут не соответствовать таковым при совместном приеме саквинавира/ритонавира. При совместном приеме саквинавира с ритонавиром следует учитывать возможное влияние последнего на Лекоклар.
Беременность и лактация
Безопасность применения кларитромицина во время беременности и грудного вскармливания не установлена. Не рекомендуется прием Лекоклара во время беременности и в период лактации без тщательной оценки соотношения польза/риск. Кларитромицин экскретируется в грудное молоко.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами
Данные о влиянии препарата на способность к управлению транспортными средствами или работе с